وصف
البيرتوبروتينيب، المعروف أيضًا برمزه التطويري LOXO-305
هو مثبط تجريبي وانتقائي للغاية لمثبط بروتون كيناز (BTK) عن طريق الفم
يعد BTK إنزيمًا مهمًا يشارك في إشارات مستقبلات الخلايا البائية، مما يجعله هدفًا أساسيًا في بعض الأورام الخبيثة في الخلايا البائية وأمراض المناعة الذاتية
تمت دراسة البيرتوبروتينيب في التجارب السريرية لمختلف الأورام الدموية الخبيثة، لا سيما تلك التي تنطوي على سرطانات الخلايا البائية مثل سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL)، وسرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح (MCL)، وغيرها من سرطانات الخلايا البائية. الأورام اللمفاوية غير هودجكين (NHL). ويهدف إلى منع مسار إشارات الخلايا البائية غير الطبيعية، وبالتالي تثبيط نمو الخلايا السرطانية وانتشارها
كان "بيرتوبروتينيب" واعدًا في التجارب السريرية المبكرة، حيث أظهر خصائص سلامة مواتية وشجع الفعالية لدى مجموعات معينة من المرضى
الإستخدامات والجرعة
أشكال الجرعة ونقاط القوة
قرص
50 ملغ
100 ملغ
سرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح
Mantle Cell Lymphoma
يُوصف لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح المنتكس أو المقاوم (MCL) بعد خطين على الأقل من العلاج الجهازي، بما في ذلك مثبط بروتون تيروزين كيناز (BTK)
200 ملغ يوميا
يستمر حتى تطور المرض أو السمية غير المقبولة
Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma
سرطان الدم الليمفاوي المزمن / سرطان الغدد الليمفاوية الليمفاوية الصغيرة
يُشار إليه في سرطان الدم الليمفاوي المزمن أو سرطان الغدد الليمفاوية الليمفاوية الصغيرة
(CLL / SLL)
لدى البالغين الذين تلقوا خطين سابقين من العلاج، بما في ذلك مثبط BTK ومثبط BCL-2
200 ملغ يوميا
يستمر حتى تطور المرض أو السمية غير المقبولة
تعديلات الجرعة
كثرة اللمفاويات بدون أعراض: لا ينصح بتعديل الجرعة
زيادة الليباز بدون أعراض: قد لا يتطلب بالضرورة تعديل الجرعة
السميات الدموية
ملحوظة: بناءً على جرعة البدء البالغة 200 ملغ يوميًا
عدد العدلات المطلق
Absolute neutrophil count (ANC) 0.5 to <1 x 109/L
مع الحمى و/أو العدوى
ANC <0.5 x 109/L lasting ≥7 days
عدد العدلات
Platelet count 25 to <50 x 109/L with bleeding
عدد الصفائح الدموية من 25 إلى أقل من 50 × 10 9 / لتر مع وجود نزيف
Platelet count <25 x 109/L
عدد الصفائح الدموية <25 × 10 9 / لتر
تعديل
الحدوث الأول: مقاطعة العلاج حتى التعافي إلى الدرجة الأولى أو خط الأساس؛ أعد التشغيل بالجرعة الأصلية (200 مجم كل يوم)
الحدث الثاني: مقاطعة العلاج حتى التعافي إلى الدرجة الأولى أو خط الأساس؛ أعد التشغيل عند 100 مجم كل يوم
الحدث الثالث: مقاطعة العلاج حتى الشفاء إلى الدرجة الأولى أو خط الأساس؛ أعد التشغيل عند 50 مجم كل يوم
الحالة الرابعة: التوقف عن العلاج
السميات غير الدموية
درجة ≥3 سمية غير دموية
قم بتقييم مخاطر الفوائد قبل الاستئناف بنفس الجرعة للسمية غير الدموية من الدرجة الرابعة
الحدوث الأول: مقاطعة العلاج حتى التعافي إلى الدرجة الأولى أو خط الأساس؛ أعد التشغيل بالجرعة الأصلية (200 مجم كل يوم)
الحدث الثاني: مقاطعة العلاج حتى التعافي إلى الدرجة الأولى أو خط الأساس؛ أعد التشغيل عند 100 مجم كل يوم
الحدث الثالث: مقاطعة العلاج حتى الشفاء إلى الدرجة الأولى أو خط الأساس؛ أعد التشغيل عند 50 مجم كل يوم
الحالة الرابعة: التوقف عن العلاج
التناول المتزامن مع مثبطات CYP3A القوية
تجنب الإدارة المتزامنة
إذا كان لا مفر منه، قم بتقليل البيرتوبروتينيب إلى 50 ملغ
إذا كانت جرعة البيرتوبروتينيب الحالية هي 50 ملغ كل يوم، توقف عن العلاج طوال مدة استخدام مثبط CYP3A القوي
بعد إيقاف مثبط CYP3A القوي لمدة 5 فترات نصف عمر، استأنف البيرتوبروتينيب بالجرعة المأخوذة قبل بدء مثبط CYP3A القوي
التناول المتزامن مع محفزات CYP3A القوية أو المعتدلة
تجنب الإدارة المتزامنة
إذا كان التناول المتزامن مع محفزات CYP3A المعتدلة أمرًا لا مفر منه
جرعة البيرتوبروتينيب الحالية هي 200 ملغ كل يوم: قم بالزيادة إلى 300 ملغ كل يوم
جرعة البيرتوبروتينيب الحالية هي 50 مجم أو 100 مجم كل يوم: زيادة الجرعة بمقدار 50 مجم
القصور الكلوي
خفيفة إلى معتدلة (eGFR 30-89 مل / دقيقة): لا يلزم تعديل الجرعة
شديد (eGFR 15-29 مل/دقيقة)
الجرعة الحالية هي 200 ملغ كل يوم: قللها إلى 100 ملغ كل يوم
الجرعة الحالية هي 100 ملغ كل يوم: قللها إلى 50 ملغ كل يوم
الجرعة الحالية هي 50 ملغ كل يوم: توقف عن العلاج
مرضى غسيل الكلى: الحرائك الدوائية غير معروفة
اختلال كبدي
جميع درجات الشدة: لا حاجة لتعديل الجرعة
اعتبارات الجرعات
التحقق من حالة الحمل عند الإناث ذات القدرة الإنجابية قبل البدء
الآثار السلبية
>10%
جميع الدرجات
انخفض الهيموجلوبين
انخفض عدد الصفائح الدموية
انخفض عدد العدلات
انخفض عدد الخلايا الليمفاوية
زيادة الكرياتينين
التعب
آلام العضلات والعظام
الوذمة
الإسهال
انخفض الكالسيوم
ضيق التنفس
ارتفع AST
السعال
الكدمات
الالتهاب الرئوي
الاعتلال العصبي المحيطي
طفح جلدي
الحمى
الإمساك
انخفض البوتاسيوم
انخفض الصوديوم
زيادة الليباز
التهاب المفاصل أو ألم المفاصل
ألم في البطن
الغثيان
النزف
زيادة الفوسفاتيز القلوي
ارتفاع ALT
زاد البوتاسيوم
الصف 3-4
انخفض عدد العدلات
انخفض عدد الخلايا الليمفاوية
الالتهاب الرئوي
انخفض عدد الصفائح الدموية
1-10%
جميع الدرجات
التهابات الجهاز التنفسي العلوي
الدوخة
الصف 3-4
انخفض الهيموجلوبين
زاد الليباز
آلام العضلات والعظام
النزف
ضيق التنفس
التعب
ارتفع ALT أو AST
زيادة الكرياتينين
انخفض الكالسيوم
انخفض البوتاسيوم )
<1%
الصف 3-4
الوذمة
التهاب المفاصل أو ألم مفصلي
ألم في البطن
التهابات الجهاز التنفسي العلوي
الاعتلال العصبي المحيطي
زاد البوتاسيوم
موانع الإستخدام
لا أحد
التحذيرات
بالنسبة لجميع التفاعلات الضارة، بناءً على شدتها، قم بتقليل الجرعة أو إيقافها مؤقتًا أو إيقافها نهائيًا
تم الإبلاغ عن قلة الكريات من الدرجة 3 أو 4، بما في ذلك قلة العدلات وفقر الدم ونقص الصفيحات. مراقبة عدد خلايا الدم الكاملة بانتظام أثناء العلاج
حدث الرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية. رصد علامات وأعراض عدم انتظام ضربات القلب على سبيل المثال، الخفقان، والدوخة، والإغماء، وضيق التنفس وإدارتها بشكل مناسب
تطورت الأورام الخبيثة الأولية الثانية، بما في ذلك الأورام غير السرطانية الجلدية؛ ننصح المرضى باستخدام الحماية من الشمس ومراقبة تطور الأورام الخبيثة الأولية الثانية
بناءً على النتائج التي تم إجراؤها على الحيوانات، قد يحدث ضرر للجنين عند إعطائه للإناث الحوامل
الالتهابات
تم الإبلاغ عن حالات عدوى خطيرة ومميتة مثل البكتيريا أو الفيروسية أو الفطرية والعدوى الانتهازية
فكر في العلاج الوقائي المضاد للميكروبات والتطعيمات للمرضى الذين هم أكثر عرضة للإصابة بالعدوى
مراقبة علامات وأعراض العدوى، وتقييمها على الفور، وعلاجها بشكل مناسب
نزف
حدث نزيف خطير ومميت
حدث نزيف كبير عند حدوث نسبة أعلى في المرضى الذين يتناولون البيرتوبروتينيب دون عوامل مضادة للتخثر مقارنة بأولئك الذين يتناولون البيرتوبروتينيب مع العوامل المضادة للتخثر (1.7٪ مقابل 0.7٪)
ضع في اعتبارك مخاطر وفوائد العوامل المضادة للتخثر عند تناولها بشكل متزامن مع البيرتوبروتينيب
مراقبة علامات النزيف
ضع في اعتبارك فائدة ومخاطر حجب البيرتوبروتينيب لمدة 3-7 أيام قبل وبعد الجراحة اعتمادًا على نوع الجراحة وخطر النزيف
التفاعلات الدوائية
الركيزة CYP3A4
مثبط P-GP
مثبط CYP2C8 وBCRP المعتدل
ضعف مثبط CYP2C19 وCYP3A
مثبطات CYP3A القوية
تجنب الإدارة المتزامنة. إذا كان لا مفر منه، قم بتقليل جرعة البيرتوبروتينيب
مثبطات CYP3A القوية تزيد من التعرض الجهازي للبيرتوبروتينيب وخطر التفاعلات الضارة
محفزات CYP3A القوية أو المعتدلة
تجنب الإدارة المتزامنة
إذا كان استخدام محفزات CYP3A المعتدلة أمرًا لا مفر منه، قم بزيادة جرعة البيرتوبروتينيب
تعمل محفزات CYP3A القوية أو المعتدلة على تقليل التعرض الجهازي للبيرتوبروتينيب وقد تقلل من فعالية البيرتوبروتينيب
ركائز CYP2C8 أو CYP2C19 أو CYP3A أو P-gp أو BCRP الحساسة
قد يزيد البيرتوبروتينيب من تركيزات البلازما لـ P-gp وCYP2C8 وBCRP الحساسة، مما قد يزيد من خطر التفاعلات الضارة المرتبطة بهذه الركائز
ارجع إلى معلومات وصف الركائز الحساسة CYP2C8 أو CYP2C19 أو CYP3A أو P-gp أو BCRP للحصول على توصيات الجرعات
الحمل والرضاعة
حمل
بناءً على نتائج الدراسات التي أجريت على الحيوانات، قد يحدث ضرر للجنين عند تناوله للإناث الحوامل
لا توجد بيانات متاحة عن استخدامه لدى النساء الحوامل لتقييم المخاطر المرتبطة بالدواء
التحقق من حالة الحمل عند الإناث ذات القدرة الإنجابية قبل البدء
منع الحمل
الإناث ذات القدرة الإنجابية: استخدمي وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج ولمدة أسبوع بعد آخر جرعة
بيانات الحيوان
تسببت الجرعات التي تزيد عن 375 ملغم/كغم من مرتين يوميا في انخفاض وزن جسم الجنين وزيادة حدوث التشوهات والتغيرات في المسالك البولية بما في ذلك الحالب والكليتين الغائبتين أو غير الطبيعيتين، والجهاز التناسلي
المبيضين في وضع خاطئ والرحم المشوه
، والعظام (عظم القص المشوه)
عند 500 ملجم/كجم مرتين يوميا، لوحظ الارتشاف الكلي
عند 375 ملغم/كغم من الجرعات مرتين يوميا في الجرذان، كان التعرض الجهازي للأمهات (AUC) حوالي 3 أضعاف التعرض البشري عند 200 ملغم كل يوم
تقديم المشورة للنساء الحوامل من المخاطر المحتملة على الجنين
الرضاعة
لا توجد بيانات عن وجود الدواء في الحليب البشري أو آثاره على الأطفال الذين يرضعون من الثدي أو إنتاج الحليب
يُنصح الإناث بعدم الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج ولمدة أسبوع بعد آخر جرعة
علم العقاقير
آلية العمل
مثبط بروتون تيروزين كيناز (BTK)
في الخلايا البائية، تؤدي إشارات BTK إلى تنشيط المسارات الضرورية لتكاثر الخلايا البائية وتهريبها وانجذابها الكيميائي والتصاقها
يرتبط البيرتوبروتينيب بالنوع البري BTK وBTK الذي يؤوي طفرة C481، مما يثبط في النهاية نشاط كيناز BTK
استيعاب
ذروة تركيز البلازما (Cmax): 3670 نانوغرام/مل (الدورة الأولى اليوم 8)؛ 6,460 نانوغرام/مل
(الحالة المستقرة)
متوسط وقت ذروة البلازما (tmax): 2 ساعة
AUC: 81,800 h⋅ng/mL (الدورة الأولى، اليوم 8)؛ 91300 h⋅ng/mL (الحالة الثابتة)
تم تحقيق الحالة المستقرة في 5 أيام
نسبة التراكم: 1.63
التوافر الحيوي: 85.5%
آثار الغذاء
الوجبة الغنية بالدهون: انخفاض Cmax بنسبة 23% وتأخير Tmax بمقدار ساعة واحدة
توزيع
حجم التوزيع: 32.8 لتر
البروتين المرتبط: 96%
متوسط نسبة الدم إلى البلازما: 0.79
الاسْتِقْلاب
يتم استقلابه بشكل أساسي بواسطة CYP3A4 والغلوكورونيدات المباشرة بواسطة UGT1A8 وUGT1A9
إزالة
نصف العمر: ~ 19 ساعة
التخليص: 2.02 لتر/ساعة
الإطراح: البراز (37% [18% دون تغيير])؛ البول (57% [10% دون تغيير]
إدارة
الإدارة عن طريق الفم
تناوله مع أو بدون الطعام في نفس الوقت كل يوم
ابتلاع الأقراص كاملة مع الماء؛ لا تقطع أو تسحق أو تمضغ
الجرعة المنسية
الجرعة المنسية > 12 ساعة: لا تقم بتعويض الجرعة وتناول الجرعة التالية في الموعد المقرر
تخزين
الأقراص: يخزن في درجة حرارة الغرفة 20-25 درجة مئوية 68-77 درجة فهرنهايت؛ الرحلات المسموح بها إلى 15-30 درجة مئوية 59-86 درجة فهرنهايت
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
هذا الدواء لايتم تناوله إلا بوصف الطبيب
لاتعطي الدواء للطفل دون إستشارة الطبيب
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق