وصف
أوزانيمود هو دواء يستخدم في علاج الأشكال الانتكاسية من مرض التصلب المتعدد (MS). وهو يندرج ضمن فئة العلاجات المعدلة للمرض (DMTs) المصممة لتقليل تكرار الانتكاسات وتأخير تطور الإعاقة المرتبطة بمرض التصلب العصبي المتعدد
يعمل الدواء عن طريق الارتباط بمستقبلات معينة في الجسم تسمى مستقبلات السفينجوزين 1-فوسفات (S1P)
من خلال الارتباط بهذه المستقبلات، يمنع أوزانيمود بعض الخلايا المناعية من مغادرة العقد الليمفاوية، مما يقلل من عدد الخلايا المناعية المنتشرة في مجرى الدم ودخول الجهاز العصبي المركزي. يُعتقد أن هذا الإجراء يساعد في تقليل الالتهاب والتلف الذي يلحق بالخلايا العصبية الذي يحدث في مرض التصلب العصبي المتعدد
يؤخذ أوزانيمود عادة عن طريق الفم على شكل أقراص وهو متاح بوصفة طبية. تمت الموافقة عليه لعلاج الأشكال الانتكاسية من مرض التصلب العصبي المتعدد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والهيئات التنظيمية الأخرى في مختلف البلدان
أشكال الجرعات؛ نقاط القوة
كبسولة
0.23 ملغ
0.46 ملغ
0.92 ملغ
تصلب متعدد
يُوصف لعلاج الأشكال الانتكاسية من التصلب المتعدد (MS)، بما في ذلك المتلازمة المعزولة سريريًا، والمرض الناكس، والمرض التدريجي الثانوي النشط
معايرة الجرعة الأولية والصيانة
الأيام 1-4: 0.23 مجم في اليوم
الأيام 5-7: 0.46 مجم في اليوم
اليوم الثامن وما بعده: 0.92 مجم في اليوم
التهاب القولون التقرحي
مُخصص لحالات التهاب القولون التقرحي النشط المتوسطة إلى الشديدة
معايرة الجرعة الأولية والصيانة
الأيام 1-4: 0.23 مجم في اليوم
الأيام 5-7: 0.46 مجم في اليوم
اليوم الثامن وما بعده: 0.92 مجم في اليوم
تعديلات الجرعة
إعادة التشغيل بعد انقطاع العلاج
أول أسبوعين من العلاج: أعد بدء العلاج باستخدام نظام المعايرة في حالة نسيان الجرعة
بعد أول أسبوعين من العلاج: استمر في العلاج كما هو مخطط له في حالة نسيان الجرعة
القصور الكلوي
جميع درجات الشدة: لا حاجة لتعديل الجرعة
اختلال كبدي
لا ينصح؛ تأثير القصور الكبدي على الحرائك الدوائية لنواتج الأيض النشطة الرئيسية لأوزانيمود غير معروف
اعتبارات الجرعات
المختبر والفحوصات قبل البدء
تعداد CBC: الحصول على تعداد حديث أي خلال آخر 6 أشهر أو بعد التوقف عن علاج مرض التصلب العصبي المتعدد السابق، بما في ذلك تعداد الخلايا الليمفاوية
تخطيط كهربية القلب: تحديد ما إذا كانت هناك خلل في التوصيل موجود مسبقًا؛ استشارة طبيب القلب للمرضى الذين يعانون من حالات موجودة مسبقًا
اختبارات وظائف الكبد: الحصول على مستويات الترانساميناز والبيليروبين الحديثة أي خلال الأشهر الستة الماضية
تقييم العيون: في المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب القزحية أو الوذمة البقعية، يجب تقييم قاع العين، بما في ذلك البقعة
تقييم الأدوية
الأدوية الحالية أو السابقة
تقييم التأثيرات الإضافية المثبطة للمناعة للأدوية الحالية أو السابقة مثل مضادات الأورام، ومثبطات المناعة، ومعدلات المناعة
تقييم الأدوية التي يمكن أن تبطئ معدل ضربات القلب أو التوصيل الأذيني البطيني
التطعيمات
اختبار الأجسام المضادة لفيروس الحماق النطاقي (VZV) قبل البدء
يوصى بتطعيم VZV للمرضى سلبيي الأجسام المضادة قبل البدء بأوزانيمود
إذا كانت التطعيمات باللقاح الحي المضعف مطلوبة، قم بإدارته قبل شهر واحد على الأقل من بدء تناول أوزانيمود
الآثار الجانبية
>10%
عدوى الجهاز التنفسي العلوي
1-10%
ارتفاع الترانساميناسات الكبدية
انخفاض ضغط الدم الانتصابي
التهابات المسالك البولية
آلام الظهر
ارتفاع ضغط الدم
ألم في الجزء العلوي من البطن
<1%
وذمة البقعة الصفراء
بطء القلب
التردد غير محدد
فرط الحساسية، بما في ذلك الطفح الجلدي والشرى
تخفيض FEV1 و FVC المعتمد على الجرعة
موانع الإستخدام
احتشاء عضلة القلب (MI)، أو الذبحة الصدرية غير المستقرة، أو السكتة الدماغية، أو TIA، أو قصور القلب اللا تعويضي (HF) الذي يتطلب دخول المستشفى، أو قصور القلب من الدرجة الثالثة أو الرابعة خلال آخر 6 أشهر
إحصار موبيتز من النوع الثاني أو الأذيني البطيني من الدرجة الثانية أو الثالثة، أو متلازمة الجيوب الأنفية المريضة، أو الإحصار الجيبي الأذيني، ما لم يكن لدى المريض جهاز تنظيم ضربات القلب الفعال
انقطاع التنفس أثناء النوم الشديد وغير المعالج
مثبطات أكسيداز أحادي الأمين
التحذيرات
بناء على الدراسات التي أجريت على الحيوانات، قد يسبب ضررا للجنين
ذكرت التجارب السريرية زيادة في ضغط الدم الانقباضي. مراقبة ضغط الدم أثناء العلاج وإدارته بشكل مناسب
تم الإبلاغ عن تخفيضات تعتمد على الجرعة في FEV1 وFVC؛ إجراء تقييم قياس التنفس لوظيفة الجهاز التنفسي أثناء العلاج، إذا تمت الإشارة إليه سريريًا
تم الإبلاغ عن حالات نادرة من متلازمة الاعتلال الدماغي العكسي الخلفي لدى المرضى الذين يتلقون مُعدِّل مستقبل S1P
اصابة الكبد
لا ينصح باستخدامه في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي. الحصول على مستويات الترانساميناز والبيليروبين، إذا لم تكن متاحة مؤخرًا (أي خلال 6 أشهر)، قبل بدء العلاج
فحص إنزيمات الكبد لدى المرضى الذين تظهر عليهم أعراض تشير إلى خلل في وظائف الكبد، مثل الغثيان غير المبرر، أو القيء، أو آلام البطن، أو التعب، أو فقدان الشهية، أو اليرقان و/أو البول الداكن. توقف عن العلاج إذا تأكدت إصابة الكبد الكبيرة
لا توجد بيانات تثبت أن المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الموجودة مسبقًا يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة بارتفاع قيم اختبار وظائف الكبد عند تلقي العلاج
في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف (فئة تشايلد-بوغ أ) أو اختلال كبدي معتدل (فئة تشايلد-بوج)، يكون التعرض لأوزانيمود ومستقلباته النشطة أعلى من تلك الموجودة في الأشخاص الأصحاء، مما قد يزيد من خطر حدوث تفاعلات عكسية؛ لذلك، يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو متوسط
لم يتم تقييم الحرائك الدوائية للأوزانيمود والمستقلبات النشطة في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (فئة تشايلد بوغ C)
تعديل الجرعة لدى المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو متوسط (فئة تشايلد بوغ A أو B) مطلوب ولا يوصى بالعلاج في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (فئة تشايلد بوغ C)
اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML)
PML هو عدوى فيروسية انتهازية في الدماغ يسببها فيروس JC (JCV) ويحدث عادةً في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة، ويؤدي عادةً إلى الوفاة أو الإعاقة الشديدة
تتنوع الأعراض النموذجية المرتبطة بـ PML، وتتقدم على مدى أيام إلى أسابيع، وتشمل الضعف التدريجي في أحد جانبي الجسم أو الخرقاء في الأطراف، واضطراب الرؤية، وتغيرات في التفكير والذاكرة والتوجه مما يؤدي إلى الارتباك وتغيرات في الشخصية
تم الإبلاغ عن الإصابة بـ PML في المرضى الذين عولجوا بمعدِّلات مستقبلات S1P وغيرها من علاجات التصلب المتعدد (MS) وعلاجات UC، وقد ارتبطت ببعض عوامل الخطر على سبيل المثال، المرضى الذين يعانون من نقص المناعة، والعلاج المتعدد بمثبطات المناعة
يجب أن يكون الأطباء متيقظين للأعراض السريرية أو نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي التي قد توحي بـ PML؛ قد تكون نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي واضحة قبل ظهور العلامات أو الأعراض السريرية
في حالة الاشتباه في الإصابة بـ PML، يجب تعليق العلاج حتى يتم استبعاد PML من خلال تقييم تشخيصي مناسب؛ إذا تم تأكيد الإصابة بـ PML، فيجب إيقاف العلاج
في مرض التصلب العصبي المتعدد، نادرًا ما يتم الإبلاغ عن التفاقم الشديد للمرض، بما في ذلك ارتداد المرض، بعد التوقف عن مُعدِّل مستقبل S1P؛ ينبغي النظر في احتمال تفاقم المرض الشديد بعد التوقف عن العلاج
يجب ملاحظة المرضى الذين يعانون من زيادة حادة في العجز عند التوقف عن العلاج. وينبغي وضع العلاج المناسب، كما هو مطلوب
وذمة البقعة الصفراء
يوصى بإجراء تقييم عيني لقاع العين، بما في ذلك البقعة، لجميع المرضى في أي وقت إذا كان هناك أي تغيير في الرؤية أثناء تناول الدواء
استمرار العلاج في المرضى الذين يعانون من وذمة البقعة الصفراء لم يتم تقييمها. يجب أن يأخذ القرار بشأن ما إذا كان ينبغي وقف العلاج أم لا، في الاعتبار الفوائد والمخاطر المحتملة للمريض الفردي
المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب القزحية والمرضى الذين لديهم تاريخ من داء السكري معرضون بشكل متزايد لخطر الإصابة بالوذمة البقعية أثناء العلاج. يزداد أيضًا حدوث الوذمة البقعية في المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب القزحية
بالإضافة إلى فحص قاع العين، بما في ذلك البقعة، قبل العلاج، يجب على المرضى الذين يعانون من داء السكري أو لديهم تاريخ من التهاب القزحية إجراء فحوصات متابعة منتظمة
الالتهابات
قد يتسبب في انخفاض متوسط عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي إلى 45% من القيم الأساسية بسبب العزل العكسي للخلايا الليمفاوية في الأنسجة اللمفاوية
زيادة خطر التعرض للعدوى مثل التهابات الجهاز التنفسي العلوي الفيروسية، والتهابات المسالك البولية، والتهابات الهربس
حدثت حالات عدوى قاتلة ومهددة للحياة ونادرة
تأخير البدء في المرضى الذين يعانون من عدوى نشطة حتى يتم حلها
فكر في إيقاف العلاج في حالة ظهور عدوى خطيرة
ونظرًا لنصف عمر الدواء الطويل، استمر في مراقبة العدوى لمدة 3 أشهر
عدم انتظام ضربات القلب وتأخر التوصيل AV
قد يؤدي بدء الجرعة إلى انخفاض عابر في تأخر توصيل HR وAV. اتبع جدول المعايرة للوصول إلى جرعة الصيانة
الحصول على استشارة في أمراض القلب للمرضى الذين يعانون من
إطالة فترة QT بشكل ملحوظ (QTcF > 450 ميلي ثانية في الذكور، > 470 ميلي ثانية في الإناث)
عدم انتظام ضربات القلب الذي يتطلب العلاج بأدوية مضادة لاضطراب النظم من الدرجة 1 أ أو الفئة الثالثة
أمراض القلب الإقفارية، HF، تاريخ السكتة القلبية أو MI، أمراض السيرة الذاتية، وارتفاع ضغط الدم غير المنضبط
تاريخ الإصابة بنوع Mobitz II من الدرجة الثانية أو إحصار AV أعلى، أو متلازمة الجيوب الأنفية المريضة، أو إحصار القلب الجيبي الأذيني
التفاعلات الدوائية
مثبطات المناعة، أو مُعدلات المناعة، أو مضادات الأورام
بعد التوقف عن أوزانيمود، كان متوسط الوقت لعودة الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطية إلى المعدل الطبيعي هو 30 يومًا، مع وجود حوالي 90٪ من المرضى في المعدل الطبيعي خلال 3 أشهر
إن استخدام مثبطات المناعة خلال هذه الفترة قد يؤدي إلى تأثير إضافي على الجهاز المناعي، ولذلك يجب توخي الحذر عند بدء أدوية أخرى بعد 4 أسابيع من آخر جرعة أوزانيمود
على العكس من ذلك، عند التحول من الأدوية ذات التأثيرات المناعية الطويلة، يجب مراعاة نصف العمر وطريقة عمل هذه الأدوية لتجنب التأثيرات المثبطة للمناعة الإضافية غير المقصودة مع تقليل خطر إعادة تنشيط المرض في نفس الوقت، عند بدء استخدام أوزانيمود
لا ينصح ببدء أوزانيمود بعد العلاج بالأليمتوزوماب
الأدوية المضادة لاضطراب النظم، أو أدوية إطالة فترة QT، أو الأدوية التي تقلل معدل ضربات القلب
لم تتم دراسته عند المرضى الذين يتناولون أدوية إطالة فترة QT
احصل على استشارة أمراض القلب لتقييم المخاطر
ارتبطت الأدوية المضادة لاضطراب النظم من الدرجة الأولى مثل الكينيدين والبروكيناميد والفئة الثالثة مثل الأميودارون والسوتالول بحالات تورساد دي بوانت في المرضى الذين يعانون من بطء القلب
بسبب التأثيرات الإضافية المحتملة على معدل ضربات القلب، لا ينبغي عمومًا بدء العلاج بأوزانيمود لدى المرضى الذين يعالجون بشكل متزامن بأدوية إطالة فترة QT
تلقيح
قد تكون التطعيمات أقل فعالية خلال فترة تصل إلى 3 أشهر بعد التوقف عن تناول أوزانيمود
بسبب خطر العدوى، تجنب اللقاحات الحية الموهنة أثناء العلاج ولمدة تصل إلى 3 أشهر بعد التوقف
مثبطات ومحفزات CYP2C8
يتم استقلاب المستقلبات النشطة بواسطة CYP2C8
مثبطات CYP2C8 القوية: لا ينصح بالتناول المتزامن بسبب زيادة التعرض الجهازي للأيضات النشطة وخطر الآثار الضارة
محفزات CYP2C8 القوية: تجنب التناول المتزامن؛ قد يقلل من التعرض النظامي وفعاليته
مثبطات BCRP
لا ينصح بالتناول المتزامن بسبب زيادة التعرض الجهازي للأيضات النشطة وخطر الآثار الضارة
مثبطات أكسيداز أحادي الأمين
قد يؤدي التناول المتزامن مع مثبطات MAO-B إلى تقليل التعرض للأيضات النشطة للأوزانيمود
بالإضافة إلى ذلك، فإن مستقلبات أوزانيمود قد تمنع MAO
لم تتم دراسة إمكانية التفاعل السريري مع مثبطات MAOI؛ ومع ذلك، فإن زيادة خطر MAOI غير انتقائي قد يؤدي إلى أزمة ارتفاع ضغط الدم
ولذلك، هو بطلان التناول المتزامن مع MAOI على سبيل المثال، سيليجيلين، فينيلزين، لينزوليد
يجب أن يمر 14 يومًا على الأقل بين التوقف وبدء العلاج بمثبطات MAO
الأدوية الأدرينالية والسيروتونينية
نظرًا لأن المستقلب النشط للأوزانيمود يثبط MAO-B في المختبر، فهناك احتمال لحدوث ردود فعل سلبية خطيرة، بما في ذلك أزمة ارتفاع ضغط الدم
لا يُنصح بالتناول المتزامن مع الأدوية أو الأدوية التي لا تحتاج إلى وصفة طبية والتي يمكن أن تزيد من النورإبينفرين أو السيروتونين على سبيل المثال، الأدوية الأفيونية، SSRIs، SNRIs، ثلاثية الحلقات، التيرامين
مراقبة المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم مع ما يصاحب ذلك من استخدام مقلدات الودي
تيرامين
يوفر MAO الموجود في الجهاز الهضمي والكبد في المقام الأول النوع A الحماية من الأمينات الخارجية مثل التيرامين
إذا تم امتصاص التيرامين بشكل سليم، فقد يؤدي ذلك إلى ارتفاع ضغط الدم الشديد، بما في ذلك أزمة ارتفاع ضغط الدم
الأطعمة المعتقة والمخمرة والمعالجة والمدخنة والمخللة التي تحتوي على كميات كبيرة من الأمينات الخارجية مثل الجبن المعتق والرنجة المخللة قد تسبب إطلاق النورإبينفرين، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم
(تفاعل التيرامين)
تجنب الأطعمة التي تحتوي على كمية كبيرة من التيرامين أثناء تناول جرعات أوزانيمود الموصى بها
الحمل
يوجد سجل للتعرض للحمل يراقب نتائج الحمل لدى النساء المعرضات للدواء أثناء الحمل
لا تتوفر بيانات بخصوص استخدامه لدى النساء الحوامل
بناء على الدراسات التي أجريت على الحيوانات، قد يسبب ضررا للجنين
دراسات على الحيوانات
لوحظت آثار ضارة على نمو النسل، بما في ذلك فتك الجنين، وزيادة تشوهات الجنين، والتغيرات السلوكية العصبية، في غياب سمية الأم
في الأرانب، حدثت تشوهات في الأوعية الدموية الجنينية عند تعرض الأم لأوزانيمود ومستقلباته ذات الصلة سريريًا
ثبت أن مستقبل S1P المتأثر بأوزانيمود له دور مهم في تكوين الجنين، بما في ذلك تطور الأوعية الدموية والعصبية
منع الحمل
قبل بدء العلاج، قم باستشارة النساء اللاتي لديهن القدرة على الإنجاب فيما يتعلق باحتمالية حدوث مخاطر خطيرة على الجنين والحاجة إلى وسائل منع الحمل أثناء العلاج ولمدة 3 أشهر بعد التوقف عن أوزانيمود
الرضاعة
لا تتوفر بيانات عن وجوده في حليب الأم، أو عن التأثيرات على الرضع الذين يرضعون من الثدي، أو عن التأثيرات على إنتاج الحليب
دراسات على الحيوانات
بعد تناوله عن طريق الفم، تم اكتشاف أوزانيمود و/أو مستقلباته في حليب الجرذان المرضعات بمستويات أعلى من تلك الموجودة في بلازما الأم
علم العقاقير
آلية العمل
مُعدِّل مستقبلات السفينجوزين 1-فوسفات (S1P)
يرتبط بشكل انتقائي بأنواع S1P الفرعية 1 (S1P1) و5 (S1P5)؛ يمنع خروج الخلايا الليمفاوية من العقد الليمفاوية، مما يقلل من عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي
الآلية التي يمارس بها أوزانيمود التأثيرات العلاجية في مرض التصلب العصبي المتعدد وجامعة كاليفورنيا غير معروفة، ولكنها قد تنطوي على الحد من هجرة الخلايا الليمفاوية إلى الجهاز العصبي المركزي والأمعاء
استيعاب
وقت الذروة في البلازما: 6-8 ساعات
ذروة تركيز البلازما
أوزانيمود: 0.244 نانوغرام/مل (31.8%)
CC112273: 6.98 نانوغرام/مل (42.7%)
AUC
أوزانيمود: 4.46 نانو جرام/مل (31.8%)
CC112273: 143.77 نانو جرام/مل (39.2%)
الوقت لحالة مستقرة
أوزانيمود: 102 ساعة (28.2%)
CC112273:(45%)
45 يومًا
نسبة التراكم
أوزانيمود: 2.4 (21.1%)
CC112273: 16 (101%)
توزيع
حجم التوزيع: 5590 لتر (أوزانيمود [27٪])
ملزمة بالبروتين
أوزانيمود: 98.2%
CC112273: 99.8%
CC1084037: 99.3%
الاسْتِقْلاب
يتم استقلابه بواسطة إنزيمات متعددة لتكوين المستقلبات النشطة الرئيسية المنتشرة على سبيل المثال، CC112273، CC1084037
والعديد من المستقلبات النشطة الثانوية على سبيل المثال، RP101988، RP101075، RP101509
مع نشاط وانتقائية مماثلين لـ S1P1 وS1P5
يتم استقلابه بواسطة ALDH/ADH لتكوين مستقلب الكربوكسيل RP101988 وبواسطة CYP3A4 لتكوين RP101075
يتم بعد ذلك استقلاب RP101075 إما بواسطة NAT-2 لتكوين RP101442 أو بواسطة MAO-B لتكوين CC112273
يتم بعد ذلك استقلاب CC112273 بواسطة CYP2C8 لتكوين RP101509 أو اختزاله لتكوين CC1084037
يتم تمثيل حوالي 94% من إجمالي التعرض للأدوية النشطة بواسطة أوزانيمود (6%)، وCC112273 (73%)، وCC1084037 (15%)
إزالة
التصفية (أوزانيمود): 192 لتر/ساعة (37%)
نصف الحياة
أوزانيمود: ~21 ساعة (15%)
CC112273 ومستقلبه المباشر المحول CC1084037: حوالي 11 يومًا (104%)
إفراز
يتكون في المقام الأول من المستقلبات غير النشطة
البول: ~26%
البراز: ~37%
إدارة
الإدارة عن طريق الفم
يمكن تناوله مع أو بدون الطعام
تجنب الأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من التيرامين (الأطعمة القديمة والمخمرة والمعالجة والمدخنة والمخللة)
ابتلاع الكبسولة كاملة
تخزين
يُخزن في درجة حرارة 20-25 درجة مئوية 68-77 درجة فهرنهايت؛ الرحلات المسموح بها إلى 15-30 درجة مئوية (59-86 درجة فهرنهايت)
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
هذا الدواء لايتم تناوله إلا بوصف الطبيب
لاتعطي الدواء للطفل دون إستشارة الطبيب
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق