وصف
إيفاكافتور ولوماكافتور هما دواءان يستخدمان في علاج التليف الكيسي (CF)، وهو اضطراب وراثي يؤثر على الرئتين والجهاز الهضمي. يتم استخدامها معًا كعلاج لمرضى التليف الكيسي الذين لديهم طفرة محددة في جين CFTR
Ivacaftor (اسم العلامة التجارية: Kalydeco) هو دواء يعمل عن طريق استهداف البروتين المعيب الذي تنتجه طفرة جين CFTR
فهو يساعد على تحسين وظيفة البروتين، مما يسمح لأيونات الكلوريد بالتحرك بشكل أكثر فعالية عبر أغشية الخلايا. وهذا يساعد على تقليل تراكم المخاط السميك واللزج في الرئتين والأعضاء الأخرى
Ivacaftor / lumacaftor
(اسم العلامة التجارية: Orkambi)
هو دواء آخر يستخدم مع إيفاكافتور. يعمل لوماكافتور عن طريق المساعدة في طي بروتين CFTR ونقله إلى سطح الخلية. وهذا يساعد بروتينات CFTR الأكثر وظيفية على الوصول إلى سطح الخلية، مما يحسن نقل الكلوريد ويقلل لزوجة المخاط
تمت الموافقة على الجمع بين إيفاكافتور ولوماكافتور (أوركامبي) خصيصًا للمرضى الذين يعانون من التليف الكيسي والذين لديهم نسختين من طفرة F508del في جين CFTR. يهدف هذا العلاج المركب إلى معالجة السبب الكامن وراء التليف الكيسي عن طريق تحسين نقل الكلوريد وتقليل تراكم المخاط، وبالتالي المساعدة في تخفيف بعض الأعراض المرتبطة بالحالة
من المهم ملاحظة أن استخدام هذه الأدوية يجب أن يكون تحت إشراف وإشراف أخصائي الرعاية الصحية، حيث يمكن أن يكون لها آثار جانبية وقد لا تكون مناسبة لجميع المصابين بالتليف الكيسي. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤدي الأبحاث والتطورات المستمرة في علاج التليف الكيسي إلى تقديم أدوية أو طرق علاجية جديدة
الإستخدامات والجرعة
أشكال الجرعة ونقاط القوة
لوماكافتور/إيفاكافتور
أقراص
200مجم/125مجم
تليّف كيسي
يُشار إليه بالتليف الكيسي (CF) لدى المرضى المتماثلين في طفرة F508del في جين CFTR
قرصان كل 12 ساعة
كل قرص يحتوي على 200 مجم/125 مجم [أي 400 مجم/250 مجم لكل جرعة]
تناوله مع الأطعمة التي تحتوي على الدهون
تعديلات الجرعة
اختلال كبدي
معتدل (تشايلد-بف أ): تعديل الجرعة غير مطلوب
معتدل (Child-Pugh B)
قلل الجرعة إلى قرصين في الصباح وقرص واحد في المساء
(أي لوماكافتور 600 مجم / إيفاكافتور 375 مجم يوميًا)
شديد (تشايلد-بج سي)
لم يتم دراستها، ولكن التعرض يكون نظاميًا ومن المتوقع أن يكون أعلى من الضعف المتوسط
استخدم بحذر عند جرعة قصوى تبلغ قرصًا واحدًا في الصباح وقرصًا واحدًا في المساء
أي لوماكافتور 400 ملغ / إيفاكافتور 250 ملغ يوميًا
أو أقل، بعد تقييم مخاطر العلاج وفوائده
زيادة إنزيمات الكبد
ALT or AST >5 x ULN
غير مرتبط بارتفاع البيليروبين
قم بإيقاف الجرعات
ALT or AST >3 x ULN
المرتبط بارتفاع البيليروبين > 3 × ULN: جرعات متقطعة
بعد حل ارتفاعات الترانساميناسات، فكر في فوائد ومخاطر استئناف الجرعات
التناول المتزامن مع مثبطات CYP3A
البدء بمثبط CYP3A لدى المرضى الذين يتناولون بالفعل عقار لوماكافتور/الإيفاكافتور: لا يلزم تعديل الجرعة
بدء العلاج باللوماكافتور/الإيفاكافتور لدى المرضى الذين يتناولون حاليًا مثبط CYP3A قوي: قلل جرعة اللوماكافتور/الإيفاكافتور إلى قرص واحد يوميًا خلال الأسبوع الأول من العلاج؛ وبعد هذه الفترة، استمر في تناول الجرعة اليومية الموصى بها
إذا تمت مقاطعة عقار لوماكافتور/الإيفاكافتور لمدة تزيد عن أسبوع واحد ثم تم إعادة تشغيله أثناء تناول مثبط CYP3A قوي، فقم بتقليل جرعة لوماكافتور/الإيفاكافتور إلى قرص واحد يوميًا خلال الأسبوع الأول من العلاج؛ وبعد هذه الفترة، استمر في تناول الجرعة اليومية الموصى بها
اعتبارات الجرعات
لم يتم إثبات الفعالية والسلامة لدى المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي غير أولئك المتماثلين في طفرة F508del
إذا كان النمط الجيني غير معروف، استخدم اختبار طفرة التليف الكيسي المعتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للكشف عن وجود طفرة F508del على كلا أليلات جين CFTR
الآثار الجانبية
>10%
ضيق التنفس
التهاب البلعوم الأنفي
الغثيان
الإسهال
1-10%
اضطرابات الدورة الشهرية
عدوى الجهاز التنفسي العلوي
التعب
التنفس غير الطبيعي
زيادة CPK في الدم
طفح جلدي
انتفاخ البطن
سيلان الأنف
<1%
زيادة ALT أو AST
زيادة البيليروبين
اعتلال الدماغ الكبدي
تقارير ما بعد التسويق
الحساسية المفرطة، وذمة وعائية
موانع الإستخدام
لا أحد
التحذيرات
تفاعلات فرط الحساسية، بما في ذلك حالات الحساسية المفرطة، التي تم الإبلاغ عنها في مرحلة ما بعد التسويق؛ إذا ظهرت علامات أو أعراض تفاعلات فرط الحساسية الخطيرة أثناء العلاج، أوقف العلاج وابدأ العلاج المناسب؛ النظر في الفوائد والمخاطر بالنسبة للمريض الفردي لتحديد ما إذا كان سيتم استئناف العلاج
تم الإبلاغ عن تدهور وظائف الكبد، بما في ذلك اعتلال الدماغ الكبدي، لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكبد المتقدم
تم الإبلاغ عن اختلال وظائف الكبد، بما في ذلك فشل الكبد المؤدي إلى الوفاة، لدى مرضى التليف الكيسي الذين يعانون من تليف الكبد الموجود مسبقًا مع ارتفاع ضغط الدم البابي
وقد لوحظت أحداث الجهاز التنفسي على سبيل المثال، عدم الراحة في الصدر، وضيق التنفس، والتنفس غير الطبيعي بشكل أكثر شيوعا في المرضى أثناء بدء العلاج مقارنة مع أولئك الذين تلقوا العلاج الوهمي. أدت هذه الأحداث إلى وقف الدواء ويمكن أن تكون خطيرة، خاصة في المرضى الذين يعانون من مرض رئوي متقدم (توقع في المئة حجم حجم الزفير القسري (FEV1) أقل من 40)؛ الخبرة السريرية لدى المرضى الذين يعانون من ppFEV1 <40 محدودة، ويوصى بمراقبة إضافية لهؤلاء المرضى
ارتفاع الترانساميناسات المرتبطة بارتفاع البيليروبين في بعض المرضى. قياس الترانساميناسات والبيليروبين قبل بدء العلاج، كل 3 أشهر خلال السنة الأولى من العلاج، وسنويًا بعد ذلك؛ قد تتطلب الترانساميناسات المرتفعة وقف العلاج (انظر تعديلات الجرعة)
عدم الراحة في الصدر، بما في ذلك ضيق التنفس، والتنفس غير الطبيعي الذي تم الإبلاغ عنه أثناء البدء؛ الخبرة السريرية في المرضى الذين لديهم نسبة FEV1 المتوقعة أقل من 40 محدودة؛ يوصى بمراقبة إضافية أثناء بدء العلاج
زيادة في ضغط الدم لدى بعض المرضى. مراقبة ضغط الدم بشكل دوري
تم الإبلاغ عن حالات عتامة العدسة غير الخلقية لدى مرضى الأطفال الذين عولجوا بإيفاكافتور
لا ينصح باستخدامه في المرضى المزروعين بسبب التفاعلات الدوائية المحتملة
لم يتم تحديد السلامة والفعالية لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 12 عامًا والذين يعانون من التليف الكيسي؛ حالات عتامة العدسة غير الخلقية التي تم الإبلاغ عنها لدى مرضى الأطفال الذين عولجوا بإيفاكافتور. وعلى الرغم من وجود عوامل خطر أخرى، إلا أنه لا يمكن استبعاد السبب المباشر
التفاعلات الدوائية
الإيفاكافتور: الركيزة CYP3A (الرئيسية)؛ مثبط CYP2C9 (في المختبر)؛ مثبط CYP3A4 (ضعيف)؛ مثبط P-gp (ضعيف)
لوماكافتور: محفز CYP3A (قوي)؛ في التحريض المختبري لـ CYP2B6، وCYP2C8، وCYP2C9، وCYP2C19؛ تثبيط CYP2C8 وCYP2C9 في المختبر؛ يمنع ويحث P-gp
مثبطات CYP3A القوية
لم يؤثر التناول المتزامن لللوماكافتور/الإيفاكافتور مع مثبط CYP3A القوي (أي إيتراكونازول) على التعرض لللوماكافتور، لكنه زاد من التعرض للإيفاكافتور بمقدار 4.3 أضعاف؛ بسبب التأثير التحريضي لللوماكافتور على CYP3A، في الحالة المستقرة، من غير المتوقع أن يتجاوز التعرض الصافي للإيفاكافتور ذلك عند إعطائه في غياب اللوماكافتور بجرعة 150 ملغ كل 12 ساعة
(أي الجرعة المعتمدة من العلاج الأحادي بالإيفاكافتور)؛ لذلك، ليس من الضروري تعديل الجرعة عند بدء استخدام مثبطات CYP3A في المرضى الذين يتناولون حاليًا عقار لوماكافتور/إيفاكافتور
ومع ذلك، عند بدء العلاج باللوماكافتور/الإيفاكافتور في المرضى الذين يتناولون مثبطات CYP3A القوية، قم بتقليل جرعة اللوماكافتور/الإيفاكافتور إلى قرص واحد يوميًا أو علبة واحدة من الحبيبات الفموية كل يومين (الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2 إلى 5 سنوات) للأسبوع الأول من العلاج للسماح بالشفاء. تأثير تحريض الحالة المستقرة لللوماكافتور
بعد هذه الفترة، استمر في تناول الجرعة اليومية الموصى بها
محفزات قوية لـ CYP3A
كان للتناول المتزامن لللوماكافتور/الإيفاكافتور مع محفز CYP3A قوي (أي ريفامبين) تأثير ضئيل على التعرض لللوماكافتور، لكنه انخفض التعرض للإيفاكافتور (AUC) بنسبة 57٪
قد يؤدي هذا إلى تقليل اللوماكافتور/الإيفاكافتور؛ ولذلك، لا ينصح بالتناول المتزامن مع محفزات CYP3A القوية
ركائز CYP3A
لوماكافتور هو محفز قوي لـ CYP3A؛ أدى التناول المتزامن لللوماكافتور مع إيفاكافتور، وهو ركيزة حساسة من CYP3A، إلى تقليل التعرض للإيفاكافتور بنسبة 80٪ تقريبًا
قد يؤدي استخدام لوماكافتور/الإيفاكافتور إلى تقليل التعرض الجهازي لركائز CYP3A، مما يؤدي إلى انخفاض التأثير العلاجي
لا ينصح بالتناول المتزامن مع ركائز CYP3A الحساسة أو ركائز CYP3A ذات المؤشر العلاجي الضيق
ركائز CYP2B6 وCYP2C
قد تؤدي الإدارة المتزامنة إلى تغيير (إما زيادة أو نقصان) التعرض المنهجي لهذه الركائز
مراقبة نسبة الـ INR في حالة تناوله بالتزامن مع الوارفارين
ركائز P-GP
قد تؤدي الإدارة المتزامنة إلى تغيير إما زيادة أو نقصان التعرض المنهجي لهذه الركائز
مراقبة مستويات الديجوكسين في المصل ومعايرة جرعة الديجوكسين للحصول على التأثير السريري المطلوب
آخر
قد يقلل لوماكافتور/الإيفاكافتور من التعرض الجهازي لما يلي: المضادات الحيوية كلاريثروميسين، إريثروميسين، تيليثروميسين؛ مضادات الفطريات إيتراكونازول، كيتوكونازول، بوساكونازول، فوريكونازول
مضادات الالتهاب ايبوبروفين
مضادات الاكتئاب سيتالوبرام، إسيتالوبرام، سيرترالين
وسائل منع الحمل الهرمونية أي طريق الإدارة ؛ أدوية سكر الدم عن طريق الفم ريباجلينيد
مثبطات مضخة البروتون؛ رانيتيدين
الحمل
فئة الحمل: ب
لا توجد تجارب كافية ومنضبطة بشكل جيد على النساء الحوامل؛ يستخدم فقط إذا كانت هناك حاجة إليه بشكل واضح أثناء الحمل
أجريت دراسات التطور الجنيني في الجرذان والأرانب باستخدام المكونات الفردية
الرضاعة
من المحتمل إفراز اللوماكافتور أو الإيفاكافتور في حليب الإنسان؛ ينصح بالحذر
يتم إفراز كل من اللوماكافتور و الإيفاكافتور في حليب إناث الجرذان المرضعات
ب: قد يكون مقبولا. إما أن الدراسات على الحيوانات لا تظهر أي خطر ولكن الدراسات البشرية غير متوفرة أو أن الدراسات على الحيوانات أظهرت مخاطر طفيفة والدراسات البشرية التي أجريت ولم تظهر أي خطر
آلية العمل
لوماكافتور
مصحح CFTR
يصحح عيب المعالجة والاتجار في بروتين F508del- CFTR لتمكينه من الوصول إلى سطح الخلية حيث يمكن لمحفز CFTR،
إيفاكافتور،يستطيع زيادة تعزيز وظيفة القناة الأيونية لبروتين CFTR
إيفاكافتور
محفز CFTR
بروتين CFTR عبارة عن قناة كلوريد موجودة على سطح الخلايا الظهارية في أعضاء متعددة؛ يسهل إيفاكافتور زيادة نقل الكلوريد عن طريق تعزيز احتمال فتح القناة (أو البوابات) لبروتينات CFTR المتحولة
مُشار إليه في طفرات
R117H أو G551D أو G1244E أو G1349D أو G178R أو G551S أو S1251N أو S1255P أو S549N أو S549R في جين CFTR
استيعاب
الأطعمة التي تحتوي على الدهون: عندما تم تناول اللوماكافتور/الإيفاكافتور مع الأطعمة التي تحتوي على الدهون، كان التعرض لللوماكافتور أعلى بمقدار مرتين تقريبًا وكان التعرض للإيفاكافتور أعلى بثلاث مرات تقريبًا مما كان عليه عند تناوله في حالة الصيام
ذروة تركيز البلازما
لوماكافتور: 25 ميكروجرام/مل
إيفاكافتور: 0.502 ميكروجرام/مل
AUC
لوماكافتور: 198 ميكروجرام · ساعة/مل
إيفاكافتور: 3.66 ميكروجرام · ساعة/مل
توزيع
حجم التوزيع: 86 لتر (لوماكافتور)
ملزمة بالبروتين
لوماكافتور: 99%؛ في المقام الأول إلى الألبومين
إيفاكافتور: 99%; في المقام الأول إلى بروتين سكري حمض ألفا 1 والألبومين
الاسْتِقْلاب
لوماكافتور: لا يتم استقلابه على نطاق واسع
إيفاكافتور: يتم استقلابه على نطاق واسع، بشكل أساسي عن طريق CYP3A إلى M1 وM6
(المستقلبات الرئيسية)
إزالة
نصف الحياة
لوماكافتور: 25.2 ساعة
إيفاكافتور: 9.34 ساعة
تخليص
لوماكافتور: 2.38 لتر/ساعة
إيفاكافتور: 25.1 لتر/ساعة
إفراز
لوماكافتور: 51% (بدون تغيير) في البراز؛ 8.6% بول
إيفاكافتور: 87.8% (كمستقلبات) في البراز؛ 6.6% بول
علم الجينات الصيدلية
يُشار إليه خصيصًا للأفراد المتماثلين في طفرة F508del في جين CFTR
إذا كان النمط الجيني للمريض غير معروف، فيجب استخدام اختبار طفرة التليف الكيسي الذي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للكشف عن وجود طفرة F508del على كلا أليلات جين CFTR
إدارة
الإدارة عن طريق الفم
تناوله مع الأطعمة التي تحتوي على الدهون مثل البيض والأفوكادو والمكسرات والزبدة وزبدة الفول السوداني وبيتزا الجبن ومنتجات الألبان كاملة الدسم مثل الحليب كامل الدسم والجبن واللبن الزبادي
حبيبات عن طريق الفم
يجب خلط المحتوى الكامل لكل علبة من الحبيبات الفموية مع ملعقة صغيرة (5 مل) من الطعام الطري أو السائل المناسب للعمر واستهلاك الخليط بالكامل
تشمل أمثلة الأطعمة الخفيفة الفواكه المهروسة واللبن الزبادي أو البودنج المنكه والحليب أو العصير
يجب أن يكون الطعام في درجة حرارة الغرفة أو أقل منها أو أقل
كل حزمة للاستخدام الفردي فقط
بمجرد مزجه، يُستهلك خلال ساعة واحدة؛ الخليط مستقر لمدة تصل إلى 1 ساعة
الجرعات المنسية
خلال 6 ساعات: تناول الجرعة مع الأطعمة التي تحتوي على الدهون
> بعد مرور 6 ساعات: تخطي تلك الجرعة واستأنف الجدول الطبيعي للجرعة التالية
لا تضاعف الجرعة لتعويض الجرعة المنسية
تخزين
الأقراص أو عبوات الحبيبات الفموية: تُخزن في درجة حرارة الغرفة الخاضعة للرقابة 20-25 درجة مئوية [68-77 درجة فهرنهايت]؛ الرحلات المسموح بها إلى 15-30 درجة مئوية 59-86 درجة فهرنهايت
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
هذا الدواء لايتم تناوله إلا بوصف الطبيب
لاتعطي الدواء للطفل دون إستشارة الطبيب
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق