الإستخدامات
يستخدم سيلبيركاتينيب كعلاج وحيد لعلاج البالغين الذين يعانون من
- سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) المتقدم RET- الإيجابي للاندماج والذي يتطلب علاجًا منهجيًا بعد العلاج المسبق بالعلاج المناعي و / أو العلاج الكيميائي القائم على البلاتين
- سرطان الغدة الدرقية المتقدم RET- الإيجابي للاندماج والذي يتطلب علاجًا منهجيًا بعد العلاج المسبق باستخدام سورافينيب و / أو لينفاتينيب
يشار إلى سيلبيركاتينيب كعلاج أحادي لعلاج البالغين والمراهقين الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر المصابين بسرطان الغدة الدرقية النخاعي المتقدم RET (MTC) والذين يحتاجون إلى علاج شامل بعد العلاج المسبق باستخدام
cabozantinib و / أو vandetanib
الجرعة وطريقة الإدارة
يجب أن يبدأ العلاج بـ سيلبيركاتينيب والإشراف عليه من قبل الأطباء ذوي الخبرة في استخدام العلاجات المضادة للسرطان
اختبار RET
يجب تأكيد وجود اندماج جيني RET سرطان الغدة الدرقية غير النخاعي وسرطان الغدة الدرقية غير النخاعي أو حدوث طفرة (MTC) من خلال اختبار تم التحقق من صحته قبل بدء العلاج باستخدام سيلبيركاتينيب
الجرعات
الجرعة الموصى بها من سيلبيركاتينيب على أساس وزن الجسم هي
- أقل من 50 كجم: 120 مجم مرتين يومياً
- 50 كجم أو أكثر: 160 مجم مرتين يومياً
إذا تقيأ المريض أو فاته جرعة ، يجب أن يُطلب من المريض تناول الجرعة التالية في الوقت المحدد لها ؛ لا ينبغي أن تؤخذ جرعة إضافية
يجب أن يستمر العلاج حتى تطور المرض أو تسمم غير مقبول
يجب تقليل جرعة السيلبيركاتينيب الحالية بنسبة 50٪ إذا تمت المشاركة مع مثبط قوي لـ CYP3A. إذا تم إيقاف مثبط CYP3A ، فيجب زيادة جرعة سيلبيركاتينيب بعد 3-5 عمر نصفي للمثبط إلى الجرعة التي تم استخدامها قبل بدء المثبط
تعديلات الجرعة
قد تتطلب إدارة بعض التفاعلات الضائرة مقاطعة الجرعة و / أو تقليل الجرعة
مجموعات خاصة
كبار السن
لا يلزم تعديل الجرعة بناءً على العمر
لم يلاحظ أي فروق إجمالية في الأحداث الضائرة الناشئة عن العلاج أو فعالية عقار سيلبيركاتينيب بين المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا والمرضى الأصغر سنًا. تتوفر بيانات محدودة في المرضى 75 سنة
القصور الكلوي
تعديل الجرعة ليس ضروريًا في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف أو متوسط أو شديد. لا توجد بيانات في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة ، أو في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى
اختلال كبدي
من المهم المراقبة الدقيقة للمرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد. لا يلزم تعديل الجرعة للمرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل (فئة تشايلد-بيو أ) أو معتدل (فئة تشايلد-بيو ب). يجب إعطاء المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (فئة C من تشايلد بيو) جرعة 80 مجم من سيلبيركاتينيب مرتين يوميًا
الأطفال
لا ينبغي استخدام سيلبيركاتينيب في الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 12 عامًا
لا توجد بيانات لدى الأطفال أو المراهقين المصابين بسرطان الغدة الدرقية أو سرطان الغدة الدرقية
سيلبيركاتينيب معد للاستخدام من سن 12 عامًا لعلاج المرضى الذين يعانون من RET-mutant MTC
في RET-mutant MTC ، هناك بيانات محدودة للغاية متاحة للأطفال أو المراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا. يجب أن يتم جرعات المرضى وفقًا لوزن الجسم
طريقة الإعطاء
سيلبيركاتينيب للاستخدام عن طريق الفم
يجب ابتلاع الكبسولات كاملة ويجب عدم فتح الكبسولة أو سحقها أو مضغها قبل البلع ويمكن تناولها مع الطعام أو بدونه
يجب على المرضى تناول الجرعات في نفس الوقت تقريبًا كل يوم
يجب أن يكون سيلبيركاتينيب مصحوبًا بوجبة إذا تم استخدامه مع مثبط مضخة البروتون
يجب إعطاء سيلبيركاتينيب قبل ساعتين أو بعد 10 ساعات من مضادات مستقبلات هـ 2
موانع الاستعمال
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة
تحذيرات واحتياطات خاصة للاستخدام
زيادة Alanine aminotransferase (ALT) / aspartate aminotransferase (AST)
تم الإبلاغ عن زيادة ALT من الدرجة ≥3 وزيادة الدرجة ≥3 في المرضى الذين يتلقون سيلبيركاتينيب
. يجب مراقبة ALT و AST قبل بدء العلاج بـ سيلبيركاتينيب، كل أسبوعين خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج ، شهريًا للأشهر الثلاثة التالية من العلاج ، وغير ذلك كما هو محدد سريريًا. بناءً على مستوى ارتفاعات ALT أو AST ، قد يتطلب سيلبيركاتينيب تعديل الجرعة
ارتفاع ضغط الدم
تم الإبلاغ عن ارتفاع ضغط الدم في المرضى الذين يتلقون سيلبيركاتينيب . يجب التحكم في ضغط دم المريض قبل بدء العلاج بـ سيلبيركاتينيب ، ومراقبته أثناء علاج سيلبيركاتينيب ومعالجته حسب الحاجة بالعلاج القياسي المضاد لارتفاع ضغط الدم. بناءً على مستوى ارتفاع ضغط الدم ، قد يتطلب سيلبيركاتينيب تعديل الجرعة. يجب إيقاف سيلبيركاتينيب بشكل دائم إذا كان ارتفاع ضغط الدم المهم طبياً لا يمكن السيطرة عليه بالعلاج الخافض للضغط
إطالة فترة QT
تم الإبلاغ عن إطالة فترة QT في المرضى الذين يتلقون سيلبيركاتينيب . يجب استخدام سيلبيركاتينيب بحذر في المرضى الذين يعانون من حالات مثل متلازمة QT الطويلة الخلقية أو متلازمة QT الطويلة المكتسبة أو الحالات السريرية الأخرى التي تهيئ لاضطراب نظم القلب
يجب أن يكون لدى المرضى فترة QTcF تبلغ 470 مللي ثانية وإلكتروليتات المصل ضمن النطاق الطبيعي قبل بدء العلاج بـ سيلبيركاتينيب. يجب مراقبة مخطط كهربية القلب وإلكتروليتات المصل في جميع المرضى بعد أسبوع واحد من علاج سيلبيركاتينيب ، على الأقل شهريًا خلال الأشهر الستة الأولى وغير ذلك ، كما هو محدد سريريًا ، تعديل التردد بناءً على عوامل الخطر بما في ذلك الإسهال والقيء و / أو الغثيان. يجب تصحيح نقص بوتاسيوم الدم ونقص مغنسيوم الدم ونقص كالسيوم الدم قبل البدء في تناول عقار سيلبيركاتينيب وأثناء العلاج. راقب فترة QT باستخدام تخطيط القلب بشكل متكرر أكثر في المرضى الذين يحتاجون إلى علاج بالأدوية المصاحبة المعروفة بإطالة فترة QT
قد يتطلب سيلبيركاتينيب مقاطعة الجرعة أو تعديلها
محرضات CYP3A4 القوية
يجب تجنب الاستخدام المتزامن لمحفزات CYP3A4 القوية بسبب خطر انخفاض فعالية سيلبيركاتينيب
النساء في سن الإنجاب / وسائل منع الحمل عند الإناث والذكور
يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل عالية الفعالية أثناء العلاج ولمدة أسبوع على الأقل بعد آخر جرعة من عقار سيلبيركاتينيب. يجب على الرجال الذين لديهم شريكات في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج ولمدة أسبوع على الأقل بعد آخر جرعة من عقار سيلبيركاتينيب
الخصوبة
استنادًا إلى نتائج السلامة غير السريرية ، قد تتعرض خصوبة الذكور والإناث للخطر من خلال العلاج باستخدام سيلبيركاتينيب. يجب على كل من الرجال والنساء طلب المشورة بشأن الحفاظ على الخصوبة قبل العلاج
فرط الحساسية
تم الإبلاغ عن فرط الحساسية في المرضى الذين يتلقون سيلبيركاتينيب مع غالبية الأحداث التي لوحظت في المرضى الذين يعانون من NSCLC الذين عولجوا سابقًا بعلاج مناعي مضاد لـ PD-1 / PD-L1 . اشتملت علامات وأعراض فرط الحساسية على الحمى والطفح الجلدي وألم المفاصل أو الألم العضلي المصحوب بانخفاض متزامن في الصفائح الدموية أو ارتفاع ناقلات الأمين
قم بتعليق سيلبيركاتينيب في حالة حدوث فرط الحساسية ، وابدأ العلاج بالستيرويد. بناءً على درجة تفاعلات فرط الحساسية ، قد يتطلب سيلبيركاتينيب تعديل الجرعة. يجب أن تستمر المنشطات حتى يصل المريض إلى الجرعة المستهدفة ثم يتدحرج. توقف بشكل دائم عن عقار سيلبيركاتينيب لفرط الحساسية المتكرر
النزيف
تم الإبلاغ عن أحداث نزفية خطيرة بما في ذلك مميتة في المرضى الذين يتلقون سيلبيركاتينيب
يجب التوقف عن تناول عقار السيلبيركاتينيب بشكل دائم في المرضى الذين يعانون من نزيف حاد أو يهدد الحياة
متلازمة تحلل الورم (TLS)
لوحظت حالات TLS في المرضى الذين عولجوا بـ سيلبيركاتينيب. تشمل عوامل الخطر لـ TLS عبء الورم العالي ، القصور الكلوي المزمن الموجود مسبقًا ، قلة البول ، الجفاف ، انخفاض ضغط الدم ، والبول الحمضي. يجب مراقبة هؤلاء المرضى عن كثب ومعالجتهم كما هو محدد سريريًا ، وينبغي النظر في الوقاية المناسبة بما في ذلك الماء
التفاعلات الدوائية
آثار المنتجات الطبية الأخرى على الحرائك الدوائية لسيلبيركاتينيب
يتم التمثيل الغذائي سيلبيركاتينيب من خلال CYP3A4. لذلك ، فإن المنتجات الطبية التي يمكن أن تؤثر على نشاط إنزيم CYP3A4 قد تغير الحرائك الدوائية لـ سيلبيركاتينيب
سيلبيركاتينيب عبارة عن ركيزة لبروتين P-glycoprotein (P-gp) وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP) في المختبر ، ومع ذلك لا يبدو أن هذه الناقلات تحد من امتصاص سيلبيركاتينيب عن طريق الفم ، حيث أن التوافر الحيوي عن طريق الفم هو 73٪ وزيادة التعرض له. الحد الأدنى من خلال الإدارة المشتركة لمثبط P-gp ريفامبيسين زيادة حوالي 6.5٪ و 19٪ في سيلبيركاتينيب AUC 0-24 و C max ، على التوالي
العوامل التي قد تزيد من تركيزات سيلبيركاتينيب في البلازما
أدت الإدارة المشتركة لجرعة 160 مجم من سيلبيركاتينيب مع إيتراكونازول ، وهو مثبط قوي لـ CYP3A ، إلى زيادة C و AUC لـ سيلبيركاتينيب بنسبة 30 ٪ و 130 ٪ على التوالي ، مقارنة بـ سيلبيركاتينيب المعطى بمفرده. إذا كان لابد من تناول مثبطات CYP3A و / أو P-gp القوية ، بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، الكيتوكونازول ، إيتراكونازول ، فوريكونازول ، ريتونافير ، ساكوينافير ، تيليثروميسين ، بوساكونازول ونيفازودون ، يجب تقليل جرعة سيلبيركاتينيب
العوامل التي قد تقلل من تركيزات سيلبيركاتينيب في البلازما
أدت الإدارة المشتركة للريفامبيسين ، محفز CYP3A4 القوي إلى انخفاض بنسبة 87 ٪ و 70 ٪ تقريبًا في سيلبيركاتينيب AUC و C max ، على التوالي ، مقارنةً بـ سيلبيركاتينيب وحده ، وبالتالي الاستخدام المتزامن لمحفزات CYP3A4 القوية بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، يجب تجنب كاربامازيبين ، الفينوباربيتال ، الفينيتوين ، ريفابوتين ، ريفامبيسين ونبتة سانت جون Hypericum perforatum
آثار سيلبيركاتينيب على الحرائك الدوائية للمنتجات الطبية الأخرى (زيادة تركيز البلازما)
ركائز CYP2C8 الحساسة
زاد سيلبيركاتينيب من C max و AUC من repaglinide
(ركيزة من CYP2C8) بحوالي 91 ٪ و 188 ٪ على التوالي. لذلك ، يجب تجنب التناول المتزامن مع ركائز CYP2C8 الحساسة على سبيل المثال ، أودياكين ، سيريفاستاتين ، إنزالوتاميد ، باكليتاكسيل ، ريباجلينيد ، توراسيميد ، سورافينيب ، روزيجليتازون ، بوبرينورفين ، سيليكسيباج ، داسابوفير ومونتيلوكاست
ركائز CYP3A4 الحساسة
زاد سيلبيركاتينيب من C max و AUC للميدازولام (ركيزة CYP3A4) بحوالي 39٪ و 54٪ على التوالي. لذلك ، الاستخدام المتزامن مع ركائز CYP3A4 الحساسة ، على سبيل المثال ، الفنتانيل ، أفانافيل ، بوسبيرون ، كونيفابتان ، داريفينافين ، دارونافير ، إيباستين ، لوميتابيد ، لوفاستاتين ، ميدازولام ، نالوكسيغول ، نيسولديبين ، تيبافينافيردين ، سيمفاسترين
التناول المتزامن مع المنتجات الطبية التي تؤثر على درجة الحموضة في المعدة
سيلبيركاتينيب له قابلية ذوبان تعتمد على الرقم الهيدروجيني ، مع انخفاض قابلية الذوبان عند درجة حموضة أعلى. لم يلاحظ أي فروق ذات دلالة سريرية في الحرائك الدوائية لسيلبيركاتينيب عند تناول جرعات يومية متعددة من الرانيتيدين ( مضاد مستقبلات هـ 2 ) بعد ساعتين من جرعة السيلبيركاتينيب
التناول المتزامن مع المنتجات الطبية التي تعتبر مثبطات مضخة البروتون
أدى التناول المتزامن مع جرعات يومية متعددة من أوميبرازول (مثبط مضخة البروتون) إلى تقليل سيلبيركاتينيب AUC 0-INF و C max عندما تم إعطاء سيلبيركاتينيب صائمًا. التناول المتزامن مع جرعات يومية متعددة من أوميبرازول لم يغير بشكل كبير سيلبيركاتينيب AUC 0-INF و C max عندما تم تناول سيلبيركاتينيب مع الطعام
التناول المتزامن مع المنتجات الطبية التي تشكل ركائز الناقلات
يثبط سيلبيركاتينيب الناقل الكلوي للأدوية المتعددة وبروتين بثق السموم 1 (MATE1). قد تحدث تفاعلات في الجسم الحي لـ سيلبيركاتينيب مع ركائز MATE1 ذات الصلة سريريًا ، مثل الكرياتينين
سيلبيركاتينيب هو مثبط في المختبر لـ P-gp و BCRP
يجب توخي الحذر عند تناول ركيزة
P-gp
على سبيل المثال
fexofenadine ، dabigatran etexilate ، digoxin ، colchicine ، saxagliptin
الأطفال
وقد أجريت دراسات التفاعل في البالغين فقط
الخصوبة والحمل والرضاعة
النساء في سن الإنجاب / وسائل منع الحمل عند الإناث والذكور
يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل عالية الفعالية أثناء العلاج ولمدة أسبوع على الأقل بعد آخر جرعة من عقار سيلبيركاتينيب. يجب على الرجال الذين لديهم شريكة من الإناث في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج ولمدة أسبوع على الأقل بعد آخر جرعة من عقار سيلبيركاتينيب
الحمل
لا توجد بيانات متاحة من استخدام سيلبيركاتينيب في النساء الحوامل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية . لا ينصح باستخدام سيلبيركاتينيب أثناء الحمل وفي النساء في سن الإنجاب الذين لا يستخدمون وسائل منع الحمل. يجب استخدامه فقط أثناء الحمل إذا كانت الفائدة المحتملة تبرر المخاطر المحتملة على الجنين
الرضاعة الطبيعية
من غير المعروف ما إذا كان سيلبيركاتينيب يُفرز في حليب الأم. لا يمكن استبعاد خطر على الأطفال حديثي الولادة / الرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية. يجب التوقف عن الإرضاع أثناء العلاج بـ سيلبيركاتينيب ولمدة أسبوع على الأقل بعد آخر جرعة
الخصوبة
لا توجد بيانات بشرية حول تأثير سيلبيركاتينيب على الخصوبة. بناءً على نتائج الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، قد تتأثر خصوبة الذكور والإناث من خلال العلاج بـ سيلبيركاتينيب . يجب على كل من الرجال والنساء طلب المشورة بشأن الحفاظ على الخصوبة قبل العلاج
التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات
قد يكون لـ سيلبيركاتينيب تأثير طفيف على القدرة على القيادة واستخدام الآلات. يجب نصح المرضى بتوخي الحذر عند القيادة أو استخدام الآلات في حالة تعرضهم للإرهاق أو الدوخة أثناء العلاج بـ سيلبيركاتينيب
الآثار الجانبية
ملخص ملف تعريف السلامة
التفاعلات الدوائية الضائرة الأكثر شيوعًا هي ارتفاع ضغط الدم (0.9٪) ، وزيادة الأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST) (1.6٪) وزيادة ألانين aminotransferase (ALT) (1.6٪)
اضطرابات الجهاز المناعي أ
فرط الحساسية
اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية
قلة الشهية
اضطرابات الجهاز العصبي
الصداع
الدوخة
اضطرابات القلب
مخطط كهربية القلب QT لفترات طويلة
اضطرابات الأوعية الدموية
ارتفاع ضغط الدم
اضطرابات الجهاز الهضمي
آلام في البطن
الإسهال
غثيان
التقيؤ
إمساك
جفاف الفم
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
طفح
الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة
بيركسيا
التعب
الوذمة
زيادة ALT
زيادة AST
انخفاض الصفائح الدموية
انخفاض العد اللمفاوي
انخفاض المغنيسيوم
زيادة الكرياتينين
الدم والجهاز الليمفاوي
نزيف
(أ) تميزت تفاعلات فرط الحساسية بطفح جلدي بقعي حطاطي تسبقه غالبًا حمى مصحوبة بألم مفصلي / ألم عضلي أثناء الدورة الأولى من العلاج للمريض عادةً ما بين الأيام 7-21
على أساس التقييمات المختبرية. يتم تضمين فقط المرضى الذين لديهم خط أساس ونتيجة واحدة على الأقل بعد خط الأساس
جرعة زائدة
لم يتم تحديد أعراض الجرعة الزائدة. في حالة الجرعة الزائدة المشتبه بها ، يجب توفير رعاية داعمة
الخصائص الدوائية
الخصائص الديناميكية الدوائية
مجموعة العلاج الدوائي: مضادات الأورام والعوامل المعدلة للمناعة ، مضادات الأورام ، مثبطات بروتين كينيز
آلية العمل
سيلبيركاتينيب هو مثبط لإعادة ترتيبها أثناء ترنسفكأيشن RET مستقبلات التيروزين كيناز. قام سيلبيركاتينيب بتثبيط RET من النوع البري وأشكال RET متعددة الطافرة بالإضافة إلى VEGFR1 و VEGFR3 بقيم IC تتراوح من 0.92 نانومتر إلى 67.8 نانومتر. في فحوصات الإنزيم الأخرى ، قام سيلبيركاتينيب أيضًا بتثبيط FGFR 1 و 2 و 3 بتركيزات أعلى والتي كانت لا تزال قابلة للتحقيق سريريًا. في اختبار ربط بتركيز 1 ميكرومتر من سيلبيركاتينيب ، لوحظ نشاط ارتباط مضاد مهم (> 50٪) لناقل 5-HT (السيروتونين) (70.2٪ مضاد) ومستقبلات الكظرية α2C (51.7٪ مضاد). تركيز 1 ميكرومتر أعلى بحوالي 7 أضعاف من الحد الأقصى لتركيز البلازما غير المرتبط بجرعة فعالة من سيلبيركاتينيب
يمكن أن تؤدي بعض الطفرات النقطية المعينة في RET أو إعادة ترتيب الكروموسومات التي تتضمن اندماجًا داخل الإطار لـ RET مع شركاء مختلفين إلى بروتينات اندماج RET الكيمرية المنشط بشكل أساسي والتي يمكن أن تعمل كمحركات مسرطنة من خلال تعزيز تكاثر الخلايا لخطوط الخلايا السرطانية. في نماذج الأورام المختبرية والحيوية ، أظهر سيلبيركاتينيب نشاطًا مضادًا للورم في الخلايا التي تؤوي التنشيط التأسيسي لبروتين RET الناتج عن اندماج الجينات والطفرات ، بما في ذلك CCDC6-RET و KIF5B-RET و RET V804M و RET M918T. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر سيلبيركاتينيب نشاطًا مضادًا للورم في الفئران المزروعة داخل الجمجمة بورم RET إيجابي الاندماج مشتق من المريض
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق