وصف
تمت دراسة لونافارنيب لاستخدامه المحتمل في علاج العديد من الحالات، بما في ذلك الشيخوخة المبكرة
(متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا )
Hutchinson-Gilford progeria syndrome
HGPS
وهو اضطراب وراثي نادر يسبب الشيخوخة السريعة لدى الأطفال. كما تمت دراسته لإمكاناته في علاج أنواع معينة من السرطان، مثل سرطان الدم
علاج الشياخ : اكتسب لونافارنيب الاهتمام لاستخدامه في علاج الشياخ. لقد كان أحد الأدوية الأولى التي أظهرت نتائج واعدة في إبطاء تطور هذا الاضطراب الوراثي النادر
لونافارنيب هو مثبط لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز. وهو يعمل عن طريق تثبيط إنزيم يسمى فارنيسيل ترانسفيراز، والذي يشارك في ربط جزيء يسمى فارنيسيل ببروتينات معينة. يعد هذا الارتباط ضروريًا لأداء هذه البروتينات بشكل سليم، ويمكن أن يكون لتثبيطه تأثيرات علاجية في حالات معينة
خضع لونافارنيب لتجارب سريرية لتقييم سلامته وفعاليته في حالات مختلفة. يتم إجراء التجارب السريرية لتقييم الفوائد المحتملة للدواء، والآثار الجانبية، والجرعات المثالية
حصلت لونافارنيب على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج مرض الشيخوخة المبكرة تحت الاسم التجاري "Zokinvy"
مثل جميع الأدوية، يمكن أن يكون للونافارنيب آثار جانبية. قد تشمل الآثار الجانبية الشائعة الإسهال والقيء والغثيان والتعب. ومع ذلك، فإن الآثار الجانبية المحددة وشدتها يمكن أن تختلف من شخص لآخر
الجرعات
أشكال الجرعة ونقاط القوة
كبسولة
50 ملغ
75 ملغ
متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا
يُشار إليه لتقليل خطر الوفاة في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS)
الأولي: 115 مجم/م 2 يومياً مع وجبتي الصباح والمساء
بعد 4 أشهر: تزيد إلى 150 مجم/م 2 يومياً
قم بتقريب إجمالي الجرعات اليومية إلى أقرب زيادة قدرها 25 ملغ
اعتلالات الصفيحة البروجيرويدية
يُشار إليه في اعتلالات الصفيحة البروجيرويد التي تعاني من نقص المعالجة مع طفرة LMNA متغايرة الزيجوت مع تراكم البروتين المشابه للبروجرين أو طفرات ZMPSTE24 متماثلة الزيجوت أو المركبة
الأولي: 115 مجم/م 2 يومياً مع وجبتي الصباح والمساء
بعد 4 أشهر: تزيد إلى 150 مجم/م 2 يومياً
قم بتقريب إجمالي الجرعات اليومية إلى أقرب زيادة قدرها 25 ملغ
تعديلات الجرعة
قصور كلوي أو كبدي
لم يدرس
ردود الفعل السلبية في الجهاز الهضميو
إذا كان المرضى الذين يتناولون 150 مجم/م 2 يعانون من نوبات متكررة من القيء و/أو الإسهال مما يؤدي إلى الجفاف أو فقدان الوزن، فقم بتقليل الجرعة الأولية إلى 115 مجم/م 2 مرتين يوميًا
مثبطات ومحفزات CYP3A
يُمنع استخدامه مع مثبطات أو محفزات CYP3A المتوسطة أو القوية
التناول المتزامن مع مثبط CYP3A الضعيف
إذا كان لا مفر منه، قم بتقليل جرعة البداية أو الاستمرار فيها (115 مجم/م 2 مرتين يومياً)
استأنف الجرعة السابقة بعد 14 يومًا من التوقف عن مثبط CYP3A الضعيف
اعتبارات الجرعات
حدود الاستخدام: غير محدد لمتلازمات البروجيرويد الأخرى أو اعتلالات الصفيحة البروجيرويدية الماهرة في المعالجة
التوقف المؤقت عن استخدام الميدازولام
أوقف استخدام لونافارنيب مؤقتًا لمدة 10-14 يومًا قبل ويومين بعد تناول الميدازولام
الآثار الجانبية
>10%
القيء
الإسهال
العدوى
الغثيان
انخفاض الشهية/ فقدان الشهية
التعب
عدوى الجهاز التنفسي العلوي
آلام البطن
آلام العضلات والعظام
تشوهات المنحل بالكهرباء
الصداع
انخفاض الوزن
كبت نقي العظم
زيادة AST
انخفاض بيكربونات الدم
السعال
ارتفاع ضغط الدم
زيادة ALT
التغيرات العينية
الإمساك
الرعاف
التهاب الأنف
بيركسيا
نقص تروية الدماغ
طفح جلدي
1-10%
الحكة
التهاب الغشاء المخاطي
انتفاخ البطن
الجفاف
مزاج مكتئب
موانع الإستخدام
مثبطات أو محفزات CYP3A القوية أو المعتدلة
ميدازولام
لوفاستاتين، سيمفاستاتين، أو أتورفاستاتين
التحذيرات
تم الإبلاغ عن شذوذات مختبرية، بما في ذلك شذوذات الكهارل على سبيل المثال، فرط بوتاسيوم الدم، نقص بوتاسيوم الدم، نقص صوديوم الدم، فرط كالسيوم الدم ، كبت نقي العظم على سبيل المثال، انخفاض ANC، عدد خلايا الدم البيضاء، الخلايا الليمفاوية، الهيموجلوبين، الهيماتوكريت، وزيادة إنزيمات الكبد
مراقبة هذه التشوهات بشكل دوري وتصحيحها وفقًا لذلك
لوحظت السمية الكلوية في الجرذان عند التعرض لأدوية البلازما بشكل مماثل للبشر
سمية الشبكية مثل انخفاض الرؤية المعتمد على العصي، وانخفاض الرؤية في الإضاءة المنخفضة التي لوحظت في القرود عند التعرض لأدوية البلازما بشكل مماثل للبشر
لوحظ ضعف الخصوبة في إناث وذكور الفئران
استنادا إلى دراسات التكاثر الحيواني، يمكن أن يسبب سمية الجنين
التفاعلات الدوائية
مثبطات CYP3A4
لونافارنيب هو ركيزة حساسة لـ CYP3A4
مثبطات قوية أو معتدلة: موانع
مثبطات ضعيفة: إذا لم تتمكن من تجنب التناول المتزامن، قم بتقليل أو الاستمرار في استخدام لونافارنيب عند جرعة البداية
محرضات CYP3A4
لونافارنيب هو ركيزة حساسة لـ CYP3A4
قوي أو معتدل: موانع
مثبطات CYP2C9
لونافارنيب هو الركيزة CYP2C9
قد يؤدي التناول المتزامن إلى زيادة المساحة تحت المنحنى للونافارنيب وتركيز الذروة
تجنب التناول المتزامن مع مثبطات CYP2C9
إذا كان لا مفر منه، مراقبة المرضى عن كثب لعدم انتظام ضربات القلب والأحداث على سبيل المثال، الإغماء، وخفقان القلب؛ تأثير زيادة التعرض الجهازي للونافارنيب على فترة QT غير معروف
ركائز CYP3A4
لونافارنيب هو مثبط قوي لـ CYP3A
مثبطات اختزال HMG CoA: يُمنع تناول التناول المتزامن مع لوفاستاتين أو سيمفاستاتين أو أتورفاستاتين
الميدازولام: هو بطلان التناول المتزامن؛ توقف مؤقتًا عن تناول لونافارنيب لمدة 10-14 يومًا قبل ويومين بعد تناول الميدازولام
لوبيراميد: لا يستخدم لوبيراميد في المرضى الذين تقل أعمارهم عن سنتين. عندما يتم تناول لونافارنيب مع لوبراميد، لا تتجاوز لوبراميد 1 ملغ يوميًا عند تناوله معًا لأول مرة؛ قم بزيادة جرعة لوبيراميد ببطء بحذر وفقًا لملصقات المنتج المعتمدة
ركائز CYP3A الحساسة الأخرى: تجنب الإدارة المتزامنة؛ إذا كان التناول المتزامن أمرًا لا مفر منه، راقب التفاعلات الضارة وقلل جرعة الركيزة CYP3A وفقًا لملصقات المنتج المعتمدة
ركائز معينة من CYP3A: إذا تم تناوله بشكل متزامن مع ركائز معينة من CYP3A حيث قد تؤدي تغييرات الحد الأدنى في التركيز إلى سميات خطيرة أو مهددة للحياة، قم بمراقبة التفاعلات الضارة وخفض جرعة الركيزة CYP3A وفقًا لملصقات المنتج المعتمدة الخاصة به
ركائز CYP2C19
تجنب الإدارة المتزامنة
قد يزيد لونافارنيب من المساحة تحت المنحنى (AUC) وتركيز الذروة لركائز CYP2C19
إذا كان التناول المتزامن أمرًا لا مفر منه، راقب التفاعلات الضارة وقلل جرعة الركيزة CYP2C19 وفقًا لملصقات المنتج المعتمدة
ركائز P-GP
لونافارنيب هو مثبط ضعيف لـ P-gp
مراقبة التفاعلات الضائرة إذا تم تناولها بشكل متزامن مع ركائز P-gp على سبيل المثال، الديجوكسين، دابيجاتران حيث قد تؤدي تغييرات التركيز الدنيا إلى سميات خطيرة أو مهددة للحياة
قم بتقليل جرعة الركيزة P-gp وفقًا لملصقات المنتج المعتمدة
الحمل والرضاعة
الحمل
بناءً على نتائج الدراسات التي أجريت على الحيوانات، يمكن أن يسبب ضررًا للجنين عند إعطائه للإناث الحوامل
تقديم المشورة للنساء الحوامل من خطر الجنين
دراسات على الحيوانات
في دراسات التكاثر الحيواني، أدى إعطاء الجرذان الحوامل أثناء تكوين الأعضاء إلى سمية جنينية عند تعرضات كانت 1.2 مرة من التعرض البشري عند الجرعة الموصى بها البالغة 150 ملغم/م 2 مرتين يومياً
في الأرانب الحوامل، أدى إعطاء لونافارنيب أثناء تكوين الأعضاء إلى تشوهات هيكلية واختلافات عند تعرضات أقل من تعرض الإنسان بجرعة 150 مجم/م 2 مرتين يوميا، وسمية للأم عند 26 ضعف تعرض الإنسان بجرعة 150 ميليجرام/م 2 مرتين يوميا
الخصوبة
لوحظ ضعف الخصوبة في إناث وذكور الفئران
تقديم المشورة للإناث والذكور ذوي الإمكانات الإنجابية لنتائج خصوبة الحيوان
لم يتم تقييم التأثير على تطور البلوغ وإمكانية ضعف الخصوبة لدى البشر بشكل كافٍ
الرضاعة
لا تتوفر بيانات عن وجوده في الحليب البشري، أو التأثيرات على الرضع الذين يرضعون من الثدي، أو التأثيرات على إنتاج الحليب
يفرز لونافارنيب في حليب الفئران. عندما يكون الدواء موجودا في الحليب الحيواني، فمن المحتمل أن يكون الدواء موجودا في الحليب البشري
ضع في اعتبارك الفوائد التنموية والصحية للرضاعة الطبيعية جنبًا إلى جنب مع حاجة الأم السريرية للدواء وأي آثار ضارة محتملة للرضيع الذي يرضع من الثدي من لونافارنيب أو من حالة الأم الأساسية
آلية العمل
مثبطات نقل الفارنسيل عن طريق الفم (FTI)؛ Farnesyl transferase هو إنزيم يشارك في تعديل البروتينات من خلال عملية تسمى prenylation
تؤدي الطفرة في جين LMNA إلى الإفراط في إنتاج البروجيرين، وهو بروتين شاذ فارنيسيلاتي؛ يؤدي الارتباط المستمر إلى تراكم البروجيرين في الغشاء النووي الداخلي وهو مسؤول، جزئيًا على الأقل، عن HGPS
تراكم بروتين اللامين A المعيب يجعل النواة غير مستقرة، مما يؤدي إلى عملية الشيخوخة المبكرة لدى الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة
يعمل لونافارنيب عن طريق تثبيط إنزيم Farnesyl transferase، الذي يمنع بروتين لامين أ المتحول من أن يتراكم في الغشاء النووي. ومن خلال القيام بذلك، فإنه يساعد على تخفيف بعض الخلل الخلوي المرتبط بالشيخوخة وقد يبطئ تطور المرض
استيعاب
وقت الذروة للبلازما
115 ملغم/م 2 : 2 ساعة
150 ملغم/م 2 : 4 ساعات
ذروة تركيز البلازما
115 ملغم/م 2 : 1,777 نانوغرام/مل
150 ملغم/م 2 : 2,695 نانوغرام/مل
المساحة تحت المنحنى
0-8 ساعات
115 مجم/م 2 : 9,869 نانوجرام/ساعة/مل
150 ملغم/م 2 : 16,020 نانوجرام/ساعة/مل
> 8 ساعات
115 مجم/م 2 : 12365 نانوجرام/ساعة/مل
150 مجم/م 2 : 19,539 نانوجرام/ساعة/مل
توزيع
البروتين المرتبط: ≥99%
حجم التوزيع: 87.8 لتر (100 مجم مرتين يوميا): 97.4 لتر (75 مجم مرتين يوميا)
الاسْتِقْلاب
يتم استقلابه بشكل أساسي بواسطة CYP3A
يتم استقلابه بدرجة أقل بواسطة CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، وCYP2E1 في المختبر
إزالة
نصف العمر: ~ 4-6 ساعة
إفراز
البراز ~62%؛ البول <1%
كان المستقلبان الأكثر انتشارًا هما HM17 وHM21 (مستقلب نشط) يمثلان 15% و14% من النشاط الإشعاعي للبلازما، على التوالي
Hutchinson-Gilford progeria syndrome
HGPS
متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا هي اضطراب وراثي نادر يسبب الشيخوخة السريعة لدى الأطفال. فيما يلي بعض المعلومات حول HGPS
الأعراض: يتميز متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا بأعراض تحاكي تسارع الشيخوخة. قد تشمل هذه الأعراض فشل النمو، وفقدان الدهون والشعر في الجسم، وشيخوخة الجلد، وتصلب المفاصل، ومشاكل القلب والأوعية الدموية، والصوت العالي
السبب: يحدث متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا عادة بسبب طفرة في جين LMNA، الذي ينتج بروتين يسمى lamin A. وتؤدي هذه الطفرة إلى إنتاج شكل غير طبيعي من لامين أ، المعروف باسم progerin. يتراكم البروجيرين في الخلايا ويجعلها تعمل بشكل غير صحيح، مما يؤدي إلى الشيخوخة المبكرة
البداية: عادةً ما تصبح أعراض متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا ملحوظة في العامين الأولين من الحياة، ويكون عمر الأفراد المصابين بـ متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا أقصر بشكل ملحوظ، ويعيشون عادةً في أواخر سن المراهقة أو أوائل العشرينات
البحث: يتم إجراء بحث مستمر لفهم متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا بشكل أفضل وتطوير العلاجات المحتملة. تشمل بعض السبل الواعدة العلاجات الجينية التي تهدف إلى تقليل إنتاج البروجيرين
الدعم: غالبًا ما تطلب العائلات المتضررة من متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا الدعم من مجموعات الدفاع عن المرضى والمهنيين الطبيين المتخصصين في الأمراض النادرة. يمكن لهذه المجموعات توفير المعلومات والموارد والدعم العاطفي للأفراد المتضررين وأسرهم
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
هذا الدواء لايتم تناوله إلا بوصف الطبيب
لاتعطي الدواء للطفل دون إستشارة الطبيب
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق