وصف
لاروتريكتينيب سلفات هو دواء جزيء صغير يستخدم لعلاج أنواع معينة من السرطان التي لها طفرة جينية محددة تسمى اندماج TRK. يحدث اندماج TRK عندما ينفصل جزء من جين TRK ويندمج مع جين آخر ، مما يؤدي إلى اندماج الجين الذي ينتج بروتينًا يمكن أن يعزز نمو الخلايا السرطانية وانتشارها
تعمل كبريتات لاروتريكتينيب عن طريق منع نشاط بروتين الانصهار TRK ، والذي يمكن أن يساعد في إبطاء أو وقف نمو الخلايا السرطانية وانتشارها. تمت الموافقة على الدواء من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج المرضى البالغين والأطفال المصابين بأورام صلبة مصحوبة بانصهار TRK
قد تشمل الآثار الجانبية الشائعة لكبريتات اللاروتريكتينيب التعب والغثيان والقيء والإمساك والإسهال والدوخة وزيادة مستويات بعض إنزيمات الكبد. قد تشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا والأكثر خطورة مشاكل الكبد وتلف الأعصاب وزيادة خطر الإصابة بسرطانات أخرى. كما هو الحال مع أي دواء ، من المهم التحدث إلى طبيبك حول المخاطر والفوائد المحتملة للعلاج باستخدام سلفات لاروتريكتينيب
دواعي الإستعمال
يشار إلى لاروتريكتينيب لعلاج المرضى البالغين والأطفال المصابين بأورام صلبة
لديهم مستقبلات التغذية العصبية التيروزين كيناز (NTRK) اندماج الجينات بدون طفرة مقاومة مكتسبة معروفة ،
تكون نقيلية أو حيث من المحتمل أن يؤدي الاستئصال الجراحي إلى مراضة شديدة ، وليس لديهم علاجات بديلة مرضية أو التي تقدمت بعد العلاج
آلية العمل
لاروتريكتينيب هو مثبط للكينازات مستقبلات التروبوميوسين
(TRK) و TRKA و TRKB و TRKC
في لوحة واسعة من فحوصات الإنزيم المنقى ، مثبط لاروتريكتينيب
TRKA و TRKB و TRKC
بقيم IC50 بين 5-11 نانومتر. تم تثبيط كيناز واحد آخر TNK2 بتركيزات أعلى بحوالي 100 ضعف
يتم ترميز TRKA و B و C بواسطة الجينات NTRK1 و NTRK2 و NTRK3
ينتج عن إعادة ترتيب الكروموسومات التي تنطوي على اندماج هذه الجينات داخل الإطار مع فحص الشريك المختلف بروتينات الانصهار الكيمري TRK المنشط والتي يمكن أن تعمل كمحرك للورم ، مما يعزز تكاثر الخلايا والبقاء على قيد الحياة في خطوط الخلايا السرطانية
الامتصاص : كان متوسط التوافر الحيوي المطلق لكبسولات لاروتريكتينيب 34٪ (المدى: 32٪ إلى 37٪)
التوزيع : متوسط حجم التوزيع (Vss) لـ لاروتريكتينيب هو 48 (38٪) لتر بعد الحقن في الوريد من لاروتريكتينيب في الأشخاص الأصحاء
يرتبط لاروتريكتينيب بنسبة 70 ٪ ببروتينات البلازما البشرية في المختبر والربط مستقل عن تركيزات الدواء
نسبة تركيز الدم إلى البلازما هي 0.9. الإطراح: متوسط
التصفية (CV٪) (CL / F) من لاروتريكتينيب هو 98 (44٪) لتر / ساعة ونصف العمر 2.9 ساعة بعد تناول لاروتريكتينيب عن طريق الفم في الأشخاص الأصحاء
الأيض: يتم استقلاب لاروتريكتينيب في الغالب بواسطة CYP3A4. بعد تناول جرعة واحدة من لاروتريكتينيب بعلامة إشعاعية واحدة [14 درجة مئوية] عن طريق الفم لأشخاص أصحاء ، شكل لاروتريكتينيب غير المتغير 19٪ وغلوكورونيد المرتبط بـ O يشكل 26٪ من مكونات الدواء المشعة الرئيسية المتداولة في البلازما
الإفراز : بعد تناول جرعة واحدة [14 درجة مئوية] عن طريق الفم من لاروتريكتينيب 100 مجم مشع إلى الأشخاص الأصحاء ، تم استرداد 58 ٪ (5 ٪ دون تغيير) من النشاط الإشعاعي المعطى في البراز و 39 ٪ (20 ٪ دون تغيير) في البول
الجرعة وطريقة الاستعمال
الجرعة الموصى بها في المرضى البالغين والأطفال مع مساحة سطح الجسم لا تقل عن 1 م 2 : الجرعة الموصى بها من لاروتريكتينيب هي 100 ملغ عن طريق الفم مرتين يوميًا ، مع أو بدون طعام ، حتى تطور المرض أو حتى سمية غير مقبولة
الجرعة الموصى بها في مرضى الأطفال الذين يعانون من مساحة سطح الجسم أقل من 1 م 2 : الجرعة الموصى بها من لاروتريكتينيب هي 100 مجم / م 2شفويا مرتين يوميا ، مع أو بدون طعام ، حتى تطور المرض أو حتى تسمم غير مقبول
يجب ابتلاع الكبسولات الكاملة بالماء وعدم مضغ الكبسولات أو سحقها. لا ينبغي تعويض الجرعة الفائتة خلال 6 ساعات من الجرعة التالية المقررة
في حالة حدوث القيء بعد تناول جرعة من لاروتريكتينيب ، يجب تناول الجرعة التالية في الوقت المحدد. أو حسب توجيهات الأطباء المسجلين
التفاعلات الدوائية
تأثيرات الأدوية الأخرى على لاروتريكتينيب : مثبطات CYP3A4 القوية: قد يؤدي التناول المتزامن للاروتريكتينيب مع مثبط قوي لـ CYP3A4 إلى زيادة تركيزات لاروتريكتينيب في البلازما ، مما قد يؤدي إلى زيادة حدوث ردود فعل سلبية
يجب تجنب التناول المتزامن لـ لاروتريكتينيب مع مثبطات CYP3A4 القوية ، بما في ذلك الجريب فروت أو عصير الجريب فروت
إذا كان لا يمكن تجنب التناول المتزامن لمثبطات CYP3A4 القوية ، فيجب تعديل جرعة لاروتريكتينيب على النحو الموصى به
محرضات CYP3A4 القوية: قد يؤدي التناول المتزامن لـ لاروتريكتينيب مع محفز CYP3A4 القوي إلى تقليل تركيزات لاروتريكتينيب في البلازما ، مما قد يقلل من فعالية لاروتريكتينيب
يجب تجنب التناول المتزامن لـ لاروتريكتينيب مع محرضات CYP3A4 القوية ، بما في ذلك نبتة سانت جون. إذا كان لا يمكن تجنب التناول المتزامن لمحفزات CYP3A4 القوية ، فيجب تعديل جرعة لاروتريكتينيب على النحو الموصى به
آثار لاروتريكتينيب على أدوية أخرى: ركائز CYP3A4 الحساسة: قد يؤدي التناول المتزامن للاروتريكتينيب مع ركائز CYP3A4 الحساسة إلى زيادة تركيزاتها في البلازما ، مما قد يزيد من حدوث أو شدة التفاعلات الضائرة
يجب تجنب التناول المتزامن لـ لاروتريكتينيب مع ركائز CYP3A4 الحساسة
إذا كان لا يمكن تجنب التناول المتزامن لهذه الركائز الحساسة لـ CYP3A4 ، فيجب مراقبة المرضى الذين يعانون من ردود الفعل السلبية المتزايدة لهذه الأدوية
موانع الإستخدام
هو بطلان في المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية المعروف لاروتريكتينيب أو أي من مكونات هذا المنتج
الآثار الجانبية
الآثار الجانبية الشائعة هي السمية العصبية ، السمية الكبدية
الحمل والرضاعة
يمكن أن يسبب لاروتريكتينيب ضررًا للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل. لا توجد بيانات متاحة عن استخدام لاروتريكتينيب في النساء الحوامل
يجب إخطار النساء الحوامل بالمخاطر المحتملة على الجنين
لا توجد بيانات عن وجود لاروتريكتينيب أو مستقلباته في لبن الأم ولا توجد بيانات عن آثاره على الطفل الذي يرضع من الثدي أو على إنتاج الحليب. بسبب احتمالية حدوث تفاعلات ضائرة خطيرة عند الأطفال الذين يرضعون من الثدي ، يجب نصح النساء بعدم الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج باستخدام لاروتريكتينيب ولمدة أسبوع بعد الجرعة النهائية
الاحتياطات والتحذيرات
السمية العصبية: من بين 176 مريضًا تلقوا عقار لاروتريكتينيب ، حدثت تفاعلات عكسية عصبية من أي درجة في 53 ٪ من المرضى ، بما في ذلك ردود الفعل السلبية العصبية من الدرجة 3 والصف 4 في 6 ٪ و 0.6 ٪ من المرضى ، على التوالي
حدثت غالبية (65 ٪) من ردود الفعل السلبية العصبية خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج المدى: 1 يوم إلى 2.2 سنة
تضمنت التفاعلات الضائرة العصبية من الدرجة الثالثة الهذيان (2٪) ، وعسر التلفظ (1٪) ، والدوخة (1٪) ، واضطراب المشي (1٪) ، وتنمل (1٪). حدث اعتلال الدماغ من الدرجة 4 (0.6٪) في مريض واحد
تضمنت التفاعلات العصبية الضائرة التي أدت إلى تعديل الجرعة الدوخة (3٪) ، واضطراب المشي (1٪) ، والهذيان (1٪) ، وضعف الذاكرة (1٪) ، والرعشة (1٪). يجب إخطار المرضى والقائمين على رعايتهم بهذه المخاطر باستخدام لاروتريكتينيب
يجب نصح المرضى بعدم القيادة أو تشغيل الآلات الخطرة إذا كانوا يعانون من ردود فعل عصبية سلبية. يجب حجب لاروتريكتينيب أو إيقافه نهائيًا بناءً على شدة
إذا تم حجبه ، يجب تعديل جرعة لاروتريكتينيب عند استئنافها
السمية الكبدية: من بين 176 مريضًا تلقوا عقار لاروتريكتينيب ، حدثت زيادة في الترانساميناسات من أي درجة في 45٪ ، بما في ذلك الدرجة 3 التي زادت AST أو ALT في 6٪ من المرضى
يعاني مريض واحد (0.6٪) من زيادة ALT من الدرجة الرابعة
كان متوسط الوقت اللازم لبدء زيادة AST شهرين (النطاق: من شهر واحد إلى 2.6 سنة). كان متوسط الوقت اللازم لبدء زيادة ALT شهرين (النطاق: من شهر واحد إلى 1.1 سنة)
حدثت زيادة في AST و ALT مما أدى إلى تعديلات في الجرعة في 4 ٪ و 6 ٪ من المرضى ، على التوالي
أدت زيادة AST أو ALT إلى التوقف الدائم في 2 ٪ من المرضى
يجب مراقبة اختبارات الكبد ، بما في ذلك ALT و AST ، كل أسبوعين خلال الشهر الأول من العلاج ، ثم شهريًا بعد ذلك ، وكما هو محدد سريريًا
يجب حجب لاروتريكتينيب أو إيقافه نهائيًا بناءً على شدة. إذا تم حجبه
سمية الجنين : استنادًا إلى التقارير الأدبية في الأشخاص المصابين بطفرات خلقية تؤدي إلى تغييرات في إشارات TRK ، ونتائج الدراسات على الحيوانات ، وآلية عملها ، يمكن أن يتسبب لاروتريكتينيب في حدوث ضرر للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل
يجب إخطار النساء بالمخاطر المحتملة على الجنين. يجب نصح الإناث ذات القدرة الإنجابية باستخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل أثناء العلاج ولمدة أسبوع بعد الجرعة النهائية من لاروتريكتينيب
استخدام في المجموعات الخاصة
الإناث : يجب نصح المريضات ذوات القدرة على الإنجاب باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج باستخدام لاروتريكتينيب ولمدة أسبوع على الأقل بعد الجرعة النهائية
الذكور : يجب نصح الذكور الذين لديهم شركاء من الإناث بإمكانية الإنجاب باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج باستخدام لاروتريكتينيب ولمدة أسبوع بعد الجرعة النهائية
استخدام الأطفال : تم إنشاء سلامة وفعالية لاروتريكتينيب في مرضى الأطفال بناءً على بيانات من ثلاثة تجارب سريرية متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، وذراع واحد في المرضى البالغين أو الأطفال 28 يومًا وما فوق
استخدام الشيخوخة: لم تتضمن الدراسات السريرية لـ لاروتريكتينيب أعدادًا كافية من الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر لتحديد ما إذا كانوا يستجيبون بشكل مختلف عن الأشخاص الأصغر سنًا
شروط التخزين
يحفظ في درجة حرارة أقل من 30 درجة مئوية في مكان بارد وجاف ، بعيدًا عن أشعة الشمس. يحفظ بعيدا عن متناول الأطفال
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق