المحتوى
فلوريزين (يُكتب أيضًا فلوريدزين ) هو جليكوسيد ثنائي هيدروكالكون طبيعي يُصنف كمركب متعدد الفينول
عُزل لأول مرة من لحاء أشجار التفاح ( مالوس دوميستيكا ) عام ١٨٣٥
يوجد بشكل أساسي في أوراق ولحاء وجذور العديد من أشجار الفاكهة ، بما في ذلك التفاح والكمثرى والكرز والبرقوق
يشتهر فلوريزين بقدرته على تثبيط ناقلات الصوديوم والجلوكوز (SGLTs) في الكلى والأمعاء الدقيقة ، مما وضعه في صميم الأبحاث الدوائية المبكرة حول داء السكري من النوع الثاني
على الرغم من أن الفلوريزين نفسه لم تتم الموافقة عليه للاستخدام السريري أبدًا بسبب ضعف التوافر البيولوجي والآثار الجانبية المعدية المعوية، فقد كان بمثابة النموذج الكيميائي لتطوير فئة رئيسية من الأدوية المضادة للسكري: مثبطات SGLT2 ، بما في ذلك كاناجليفلوزين ، وداباجليفلوزين ، وإمباجليفلوزين
الملف الكيميائي والتصنيف
الصيغة الجزيئية: C21H24O10
الوزن الجزيئي: 436.41 جم/مول
الفئة الكيميائية
ثنائي هيدروكالكونات
جليكوسيدات الفلافونويد
البوليفينول
المصادر الطبيعية
شجرة التفاح ( مالوس دوميستيكا )
شجرة البرقوق ( Prunus domestica )
شجرة الكمثرى ( Pyrus communis )
Malus sieboldii ، الأوكالبتوس spp
آلية العمل
يعمل الفلوريزين في المقام الأول كمثبط تنافسي لناقلات الصوديوم والجلوكوز SGLT1 وSGLT2 ، والتي هي المسؤولة عن إعادة امتصاص الجلوكوز في الأمعاء الدقيقة والأنابيب الكلوية القريبة ، على التوالي
أ. تثبيط SGLT1 (الأمعائي)
يمنع امتصاص الجلوكوز والجلاكتوز في الأمعاء الدقيقة
يقلل مستويات السكر في الدم بعد تناول الوجبة الغذائية
يمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية في الجهاز الهضمي مثل الإسهال وسوء الامتصاص الأسموزي
ب. تثبيط SGLT2 (الكلي)
يمنع إعادة امتصاص الجلوكوز من الأنابيب القريبة من الكلى
يزيد من إفراز الجلوكوز في البول (UGE)
يخفض مستويات السكر في الدم أثناء الصيام وبعد الوجبات
ج. تأثيرات أخرى
النشاط المضاد للأكسدة: يقضي على الجذور الحرة ويقلل من أكسدة الدهون
التأثيرات المضادة للالتهابات: تقلل من مستويات NF-κB وTNF-α والإنترلوكينات في النماذج الحيوانية
تثبيط امتصاص الجلوكوز في الخلايا السرطانية (تجريبي): قد يقلل من الانتشار المعتمد على الجلوكوز
التطبيقات الدوائية والعلاجية
على الرغم من أن الفلوريزين بحد ذاته لا يستخدم علاجيًا، إلا أن له تطبيقات بحثية واسعة وإمكانات في الجسم الحي ، وخاصة في
أ. العلاج التجريبي لمرض السكري من النوع الثاني
يقلل من نسبة الجلوكوز في الدم ومقاومة الأنسولين والهيموجلوبين السكري التراكمي في النماذج الحيوانية
أظهرت الدراسات السريرية المبكرة أن الفلوريزين يمكن أن يعمل على تطبيع مستوى السكر في الدم وحتى عكس الضرر الذي يلحق بخلايا بيتا نتيجة ارتفاع السكر في الدم
ب. السمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي
يؤدي إلى فقدان الوزن بشكل طفيف من خلال تعزيز فقدان السعرات الحرارية من خلال البول الجلوكوزي
يحسن مستويات الدهون ويقلل من تدهن الكبد في نماذج القوارض
ج. التأثيرات القلبية الوعائية
على غرار مثبطات SGLT2 الحديثة، أثبت الفلوريزين ما يلي
خفض ضغط الدم
تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية
تخفيف تضخم البطين الأيسر
د. التأثيرات العصبية الوقائية
في نماذج القوارض، أظهر الفلوريزين إمكانية تقليل الإجهاد التأكسدي والتدهور المعرفي المرتبط بالتنكس العصبي الناجم عن مرض السكري
هـ. أبحاث السرطان
تشير الدراسات التجريبية إلى أن الفلوريزين قد يقلل من امتصاص الجلوكوز في الخلايا السرطانية ويعزز موت الخلايا المبرمج في السرطانات المعتمدة على الجلوكوز (مثل سرطان القولون والثدي)
الجرعة
(التجريبية وما قبل السريرية)
لا توجد جرعة بشرية قياسية بسبب عدم وجود موافقة سريرية. معظم معلومات الجرعات مستمدة من أبحاث على الحيوانات
أ. نماذج حيوانية (عن طريق الفم أو داخل الصفاق)
الجرعات المستخدمة: 10-100 ملغ/كغ/يوم
التأثيرات الملحوظة: مضاد لارتفاع سكر الدم، مضاد للأكسدة، مضاد للالتهابات، واقي للقلب
ب. الدراسات المختبرية
التركيزات المستخدمة: 1-100 ميكرومولار في مزارع الخلايا لتثبيط SGLT ودراسات مضادات الأكسدة
موانع الاستعمال
باعتباره مركبًا تجريبيًا غير معتمد، لا توجد موانع سريرية مثبتة للفلوريزين ، ولكن المخاوف النظرية القائمة على آلية العمل والبحوث الحيوانية تشمل
متلازمات سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز
بسبب تثبيط SGLT1 في الأمعاء
ضعف شديد في وظائف الكلى
قد تتغير التأثيرات على إفراز الجلوكوز أو تؤدي إلى تفاقم الإصابة الكلوية
خطر نقص سكر الدم في العلاج المركب
تزداد المخاطر عند استخدامها مع الأنسولين أو مفرزات الأنسولين في النماذج الحيوانية
الحمل والرضاعة
لا توجد بيانات السلامة المتاحة
فئات الأطفال وكبار السن
لم يتم إجراء أي دراسات
الآثار الجانبية
(بيانات الحيوانات والتنبؤات الميكانيكية)
في حين لا تتوفر أي بيانات سريرية على البشر، فإن الدراسات على الحيوانات والتشابهات البنيوية مع مثبطات SGLT2 تشير إلى آثار جانبية محتملة
أ. الجهاز الهضمي
الإسهال الأسموزي (بسبب تثبيط SGLT1)
انتفاخ البطن
تقلصات البطن
ب. الكلى والبول
كثرة التبول
زيادة إفراز الجلوكوز في البول (البول السكري)
المخاطر المحتملة للإصابة بالتهابات المسالك البولية (التي تظهر مع مثبطات SGLT2)
ج. الأيض
استنزاف الحجم
اختلال توازن الإلكتروليت (الصوديوم والبوتاسيوم)
نقص سكر الدم النادر (عند دمجه مع الأنسولين في الحيوانات)
د. المخاوف طويلة الأجل (نظريًا)
فقدان المعادن في العظام (المرتبط بفقدان الجلوكوز والكالسيوم)
سوء امتصاص العناصر الغذائية (أنظمة النقل المشترك المعتمدة على الجلوكوز)
الاحتياطات
(بناءً على الآلية والقياس)
عدم وجود التحقق السريري
يظل الفلوريزين مركبًا تجريبيًا، وليس مخصصًا للاستخدام البشري
تثبيط كل من SGLT1 وSGLT2
يؤدي التثبيط المزدوج إلى زيادة خطر الآثار الجانبية للجهاز الهضمي، على عكس مثبطات SGLT2 الانتقائية الحديثة
الاستقرار والامتصاص
ضعف الاستقرار في الجهاز الهضمي؛ يتم تحلله على نطاق واسع بواسطة الإنزيمات المعوية
ضعف التوافر الحيوي عن طريق الفم؛ يؤدي إلى انخفاض التركيزات الجهازية بعد الابتلاع
التأثيرات الناجمة عن ارتفاع نسبة الجلوكوز في البول
إدرار البول التناضحي وخطر الجفاف إذا تم استخدامه بشكل مزمن
تفاعلات دوائية غير معروفة
التفاعلات المحتملة مع مضادات ارتفاع سكر الدم، أو مدرات البول، أو منظمات نظام الرينين-أنجيوتنسين
المشتقات وتطوير الأدوية
كان الفلوريزين هو الجزيء الأم لتطوير مثبطات SGLT2 الحديثة ، وهي فئة رئيسية من أدوية مرض السكري من النوع 2
مثبطات SGLT2 المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والمستوحاة من فلوريزين
كاناجليفلوزين (إنفوكانا)
داباجليفلوزين (فاركسيجا)
إمباجليفلوزين (جارديانس)
إرتوجليفلوزين (ستيجلاترو)
تحسينات هيكلية على الفلوريزين
زيادة الانتقائية لـ SGLT2 مقارنة بـ SGLT1
تعزيز التوافر الحيوي عن طريق الفم
استقرار أكبر ضد التحلل الأنزيمي
عمر نصف أطول وجرعة واحدة يوميًا
10. خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات
بغض النظر عن تثبيط SGLT، أظهر الفلوريزين تأثيرات مضادة للأكسدة في المختبر وفي الجسم الحي
إزالة الجذور الحرة : يثبط أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)
تقليل أكسدة الدهون : يحافظ على سلامة الغشاء
تثبيط السيتوكين الالتهابي : يقلل من تنشيط
IL-6 وTNF-α وNF-κB
تساهم هذه التأثيرات في الحماية في نماذج اعتلال الكلية السكري ، واعتلال عضلة القلب ، واعتلال الأعصاب
الحركية الدوائية
امتصاص
التوافر الحيوي الفموي ضعيف : يتحلل بسرعة بواسطة هيدروليز اللاكتاز-فلوريزين في الأمعاء
يتحول إلى فلوريتين ، والذي يتم امتصاصه ولكنه يفتقر إلى التأثير المثبط الكبير لـ SGLT
توزيع
المستويات الجهازية للفلوريزين السليم منخفضة للغاية
يحدث معظم النشاط الدوائي موضعيًا في الجهاز الهضمي أو الأنابيب الكلوية القريبة
الاسْتِقْلاب
يتحلل إلى فلوريتين وجلوكوز
يتميز الفلوريتين بنشاط بيولوجي مميز، بشكل أساسي باعتباره مثبطًا لنقل الأنيونات
إفراز
التخلص من المستقلبات عن طريق الكلى والقنوات الصفراوية
نصف العمر
قصيرة؛ التحلل السريع يحد من مدة العمل الجهازية
الوضع القانوني والتنظيمي
غير معتمد للاستخدام الطبي في أي بلد
غير مجدول أو خاضع للرقابة
يستخدم على نطاق واسع في علم الأدوية التجريبي
متاح لأغراض البحث فقط من خلال الموردين الكيميائيين
تطبيقات البحث
نمذجة تثبيط SGLT2
أداة ما قبل السريرية لدراسة آليات نقل الجلوكوز وعلم وظائف الأعضاء المرضية لمرض السكري
نماذج الأمراض الأيضية
يستخدم على نطاق واسع في نماذج الفئران والجرذان المصابة بمرض السكري من النوع الأول والثاني
دراسات استقلاب السرطان
تم التحقيق في قدرته على تثبيط امتصاص الجلوكوز في الخلايا سريعة الانتشار
أبحاث القلب والأوعية الدموية
يستخدم لاستكشاف آليات حماية الكلى وتوسيع الأوعية الدموية في ارتفاع ضغط الدم التجريبي
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق