Cotellic الإسم التجاري
وصف
كوبيميتينيب هيميفومارات هو دواء يستخدم في علاج أنواع معينة من السرطان، وخاصة سرطان الجلد النقيلي
آلية العمل : كوبيميتينيب هو مثبط انتقائي لـ
MEK1 و MEK2
، وهما كينازان يشاركان في مسار إشارات بروتين كيناز (MAPK) المنشط بالميتوجين
ينظم هذا المسار نمو الخلايا وتكاثرها وبقائها
من خلال تثبيط MEK1 وMEK2، يعطل كوبيميتينيب سلسلة إشارات MAPK، مما يؤدي إلى تثبيط تكاثر الخلايا ونمو الورم
دواعي الاستعمال
يستخدم كوبيميتينيب في المقام الأول مع أدوية أخرى، مثل فيمورافينيب، لعلاج سرطان الجلد غير القابل للعلاج أو النقيلي مع طفرة BRAF V600. لقد ثبت أن الجمع بين كوبيميتينيب وفيمورافينيب يحسن البقاء على قيد الحياة بدون تطور والبقاء على قيد الحياة بشكل عام لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المتحول BRAF مقارنةً بـ فيمورافينيب وحده
الإدارة
كوبيميتينيب متوفر على شكل أقراص للإعطاء عن طريق الفم. يتم تناوله عادةً مرة واحدة يوميًا وفقًا لجدول زمني محدد كجزء من نظام مركب يصفه مقدم الرعاية الصحية. قد تختلف الجرعة ومدة العلاج اعتمادًا على نوع السرطان الذي يتم علاجه واستجابة المريض للعلاج
الجرعات
أشكال الجرعة ونقاط القوة
قرص 20 ملغ
سرطان الجلد
يُوصف لعلاج سرطان الجلد النقيلي أو غير القابل للاستئصال لدى المرضى الذين يعانون من طفرة
BRAF V600E أو V600K
بالاشتراك مع فيمورافينيب
60 ملغ بالفم كل يوم لأول 21 يومًا من كل دورة مدتها 28 يومًا حتى تطور المرض أو التسمم غير المقبول
فيمورافينيب: 960 ملغم مرتين يوميا في الأيام 1-28 من كل دورة مدتها 28 يوما
الأورام المنسجات
يشار إليه كعامل وحيد للبالغين الذين يعانون من أورام المنسجات
60 ملغ بالفم كل يوم لأول 21 يومًا من كل دورة مدتها 28 يومًا حتى تطور المرض أو التسمم غير المقبول
تعديلات الجرعة
الأورام الخبيثة الأولية الجديدة (الجلدية وغير الجلدية): لا يلزم تعديل الجرعة
تجنب الاستخدام المتزامن للكوبيميتينيب ومحفزات CYP3A القوية أو المعتدلة بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر كاربامازيبين، إيفافيرينز، فينيتوين، ريفامبين، ونبتة سانت جون
اختلال كبدي
خفيفة إلى شديدة (Child-Pugh A إلى C): لا يلزم تعديل الجرعة
القصور الكلوي
خفيفة إلى معتدلة (تصفية الكرياتينين 30-89 مل / دقيقة): لا يلزم تعديل الجرعة
شديد (تصفية الكرياتينين <30 مل / دقيقة): لم يتم إثبات السلامة والفعالية
التناول المتزامن مع مثبطات CYP3A
لا تتناول مثبطات CYP3A القوية أو المعتدلة أثناء تناول كوبيميتينيب
إذا كان الاستخدام المتزامن على المدى القصير ≤14 يومًا لمثبطات CYP3A المعتدلة أمرًا لا مفر منه للمرضى الذين يتناولون كوبيميتينيب 60 ملغ، فقم بتقليل الجرعة إلى 20 ملغ؛ بعد التوقف عن مثبط CYP3A المعتدل، استأنف جرعة كوبيميتينيب السابقة
استخدم بديلاً لمثبط CYP3A القوي أو المعتدل في المرضى الذين يتناولون جرعة مخفضة من كوبيميتينيب (40 أو 20 ملغ يوميًا)
تخفيضات الجرعة
تخفيض الجرعة الأولى: 40 ملغ يوميا
تخفيض الجرعة الثانية: 20 ملغ يوميا
التعديل اللاحق: توقف نهائيًا عن استخدام كوبيميتينيب إذا لم تتمكن من تحمل جرعة 20 ملغ
نزف
الدرجة 3: امتنع عن استخدام كوبيميتينيب لمدة تصل إلى 4 أسابيع؛ إذا تحسنت إلى الدرجة 0 أو 1، استأنف عند مستوى الجرعة الأقل التالي؛ توقف نهائيًا إذا لم تتحسن خلال 4 أسابيع
الدرجة الرابعة: توقف نهائيًا
اعتلال عضلة القلب
بدون أعراض ظاهرة
التعريف: انخفاض مطلق في LVEF من خط الأساس بنسبة> 10% وأقل من الحد الأدنى المؤسسي الطبيعي (LLN) امتنع عن استخدام كوبيميتينيب لمدة أسبوعين؛ كرر LVEF
يستأنف عند الجرعة الأقل التالية في حالة وجود كل ما يلي: LVEF هو ≥LLN والانخفاض المطلق من خط الأساس
LVEF هو ≤10 %
توقف نهائيًا في حالة وجود أي مما يلي: LVEF10%
انخفاض أعراض LVEF من خط الأساس
حجب كوبيميتينيب لمدة 4 أسابيع؛ كرر LVEF
يستأنف بالجرعة الأقل التالية في حالة وجود كل ما يلي
تختفي الأعراض ويصبح LVEF ≥LLN ويكون الانخفاض المطلق من خط الأساس LVEF ≤10%
توقف نهائيًا في حالة وجود أي مما يلي:
تستمر الأعراض، أو يكون LVEF موجودًا10%
ردود الفعل الجلدية
الدرجة 2 (غير محتمل) أو الدرجات 3 أو 4: حجب الجرعة أو تقليلها
اعتلال الشبكية أو انسداد الوريد الشبكي
اعتلال الشبكية المصلي: حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع؛ إذا تحسنت العلامات والأعراض، استأنف عند مستوى الجرعة الأقل التالي؛ توقف نهائيًا إذا لم تتحسن أو تكررت الأعراض عند تناول جرعة أقل خلال 4 أسابيع
انسداد الوريد الشبكي: توقف نهائيًا
السمية الكبدية
درجة التواجد الأول 4: حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع؛ إذا تحسنت إلى الدرجة 0 أو 1، استأنف عند مستوى الجرعة الأقل التالي؛ توقف نهائيًا إذا لم تتحسن خلال 4 أسابيع
الدرجة المتكررة 4: التوقف نهائيًا
انحلال الربيدات وارتفاع CPK
ارتفاع فسفوكينا الكرياتين (CPK) من الدرجة الرابعة أو أي ارتفاع لـ CPK بالإضافة إلى الألم العضلي: امتنع عن العلاج لمدة تصل إلى 4 أسابيع؛ إذا تحسنت إلى ≤الدرجة 3، استأنف عند مستوى الجرعة الأقل التالي؛ توقف نهائيًا إذا لم تتحسن خلال 4 أسابيع
حساسية للضوء
الدرجة 2 (لا تطاق)، الدرجات 3 أو 4: امتنع عن تناول الدواء لمدة تصل إلى 4 أسابيع؛ إذا تحسنت إلى الدرجة 0 أو 1، استأنف عند مستوى الجرعة الأقل التالي؛ توقف نهائيًا إذا لم تتحسن خلال 4 أسابيع
أحداث سلبية أخرى
ردود الفعل السلبية من الدرجة 2 (لا تطاق) أو أي درجة 3
حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع. إذا تحسنت إلى الدرجة 0 أو 1، استأنف عند مستوى الجرعة الأقل التالي؛ توقف نهائيًا إذا لم تتحسن خلال 4 أسابيع
أول ظهور لأي رد فعل سلبي من الدرجة الرابعة
توقف حتى يتحسن التفاعل السلبي إلى الدرجة 0 أو 1 ثم يستأنف عند مستوى الجرعة الأقل التالي، أو
التوقف نهائيا
رد فعل سلبي متكرر من الدرجة 4
التوقف نهائيا
اعتبارات الجرعة
سرطان الجلد
تأكد من وجود طفرة BRAF V600E أو V600K في عينات الورم قبل بدء استخدام كوبيميتينيب مع فيمورافينيب
راجع المعلومات حول الاختبارات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) للكشف عن طفرات BRAF V600 في سرطان الجلد
التأثيرات الضائرة
قد تشمل الآثار الجانبية الشائعة للأنظمة المحتوية على كوبيميتينيب الإسهال والغثيان والقيء وآلام البطن والتعب والطفح الجلدي وارتفاع إنزيمات الكبد (الترانساميناسات) والحساسية للضوء وآلام العضلات والعظام. قد تشمل الآثار الضارة الأكثر خطورة اعتلال عضلة القلب، وانفصال الشبكية، وسميات العين، والنزيف. قد يكون من الضروري إجراء مراقبة منتظمة لاختبارات وظائف الكبد ووظيفة القلب وفحوصات العيون أثناء العلاج
يتم سرد ردود الفعل السلبية لجميع الدرجات، ما لم ينص على خلاف ذلك
تعتمد البيانات المذكورة أدناه على مزيج من كوبيميتينيب وفيمورافينيب
>10%
زيادة الكرياتينين
زيادة CPK
زيادة AST
قلة اللمفاويات
زيادة الفوسفاتيز القلوية
فقر الدم
زيادة ALT
نقص فوسفات الدم
زيادة إجمالي الدخل الإجمالي
الإسهال
حساسية للضوء
نقص ألبومين الدم
الغثيان
نقص صوديوم الدم
بيركسيا
فرط بوتاسيوم الدم
نقص بوتاسيوم الدم
نقص كلس الدم
القيء
نقص الصفيحات
التهاب الجلد حب الشباب
ارتفاع ضغط الدم
ضعف البصر
الثعلبة
التهاب الفم
النزف
اعتلال المشيمية والشبكية
انفصال الشبكية
فرط التقرن
الصفوف 3-4
زيادة إجمالي الدخل الإجمالي
زيادة CPK
نقص فوسفات الدم
زيادة ALT
1-10%
قشعريرة
حمامي
الصفوف 3-4
قلة اللمفاويات
زيادة AST
زيادة الفوسفاتيز القلوية
نقص صوديوم الدم
الإسهال
نقص بوتاسيوم الدم ، فرط بوتاسيوم الدم
حساسية للضوء
ارتفاع ضغط الدم
زيادة الكرياتينين
فقر الدم
التهاب الجلد حب الشباب
بيركسيا
انفصال الشبكية
غثيان و قيء
التهاب الفم والنزيف
<1%
الصفوف 3-4
ضعف البصر
اعتلال المشيمية والشبكية
نقص ألبومين الدم
نقص كلس الدم
تقارير ما بعد التسويق
اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف: نقص الأكسجة والوذمة الرئوية وفشل الجهاز التنفسي
اضطرابات العين: عدم وضوح الرؤية، واضطراب الأوعية الدموية في شبكية العين، واعتلال الشبكية
اضطرابات الجهاز العصبي: الصداع
موانع الاستعمال
لا يستخدم كوبيميتينيب في المرضى الذين يعانون من تفاعلات فرط الحساسية الشديدة للكوبيميتينيب أو أي من مكوناته. لا ينبغي استخدامه في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية الشديدة أو غير المنضبطة، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب الحديث أو قصور القلب الشديد
التحذيرات
ارجع إلى قسم تعديل الجرعة للحصول على تعليمات حول حجب أو تقليل أو إيقاف كوبيميتينيب بشكل دائم في حالة حدوث ردود فعل سلبية
يمكن أن تحدث أورام خبيثة أولية جديدة؛ مراقبة الأورام الخبيثة الجديدة قبل بدء العلاج، أثناء العلاج، ولمدة تصل إلى 6 أشهر بعد آخر جرعة
قد يسبب تفاعلات جلدية حادة. مراقبة الطفح الجلدي الشديد. قم بمقاطعة العلاج أو تقليله أو إيقاف العلاج في حالة حدوثه
تم الإبلاغ عن اعتلال الشبكية المصلي وانسداد الوريد الشبكي. إجراء تقييم طب العيون على فترات منتظمة ولأي اضطرابات بصرية؛ إذا تم تشخيص اعتلال الشبكية المصلي، أوقف العلاج حتى تتحسن الأعراض البصرية
ذكرت السمية الكبدية. مراقبة الاختبارات المعملية للكبد شهريًا أثناء العلاج وكما هو محدد سريريًا
مراقبة CPK بشكل دوري وكما هو محدد سريريًا لعلامات وأعراض انحلال الربيدات
قد تحدث حساسية شديدة للضوء. ننصح المرضى بتجنب التعرض لأشعة الشمس
يمكن أن يسبب ضررا للجنين. تقديم المشورة للإناث ذوات القدرة الإنجابية حول المخاطر المحتملة على الجنين واستخدام وسائل منع الحمل الفعالة
اعتلال عضلة القلب
يزداد خطر الإصابة باعتلال القلب لدى المرضى الذين يتلقون كوبيميتينيب مع فيمورافينيب مقارنة مع فيمورافينيب كعامل منفرد. لم يتم إثبات السلامة لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض LVEF؛ قم بتقييم LVEF قبل العلاج، وبعد شهر واحد من العلاج، ثم بعد ذلك لمدة 3 أشهر أثناء العلاج
من بين المرضى الذين يعانون من انخفاض LVEF، تعرض جميعهم لانقطاع الجرعة و/أو تخفيضها ولم يتطلب أي منهم التوقف الدائم
تم حل انخفاض LVEF إلى أعلى من LLN أو في حدود 10% من خط الأساس في 60% من المرضى الذين يتلقون هذا الدواء مع متوسط وقت للحل يبلغ 31 يومًا (النطاق: 13 يومًا إلى 126 يومًا)
نزف
تم الإبلاغ عن أحداث نزفية كبيرة؛ مراقبة علامات وأعراض النزيف
كما حدث نزيف الجهاز الهضمي ونزيف الجهاز التناسلي وبيلة دموية بنسبة أعلى في المرضى الذين يتلقون الدواء بالاشتراك مع فيمورافينيب مقارنة بالمرضى الذين يتلقون فيمورافينيب وحده
حجب العلاج للأحداث النزفية من الدرجة 3. إذا تحسنت إلى الدرجة 0 أو 1 في غضون 4 أسابيع، استئناف العلاج بمستوى جرعة أقل
التفاعلات الدوائية
قد يتفاعل كوبيميتينيب مع أدوية أخرى، خاصة تلك التي يتم استقلابها بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450. يجب تجنب الاستخدام المتزامن للكوبيميتينيب مع مثبطات أو محفزات CYP3A القوية أو المعتدلة، لأنها قد تغير تركيزات البلازما للكوبيميتينيب وتزيد من خطر الآثار الضارة
أدى التناول المتزامن مع إيتراكونازول (مثبط قوي لـ CYP3A4) إلى زيادة التعرض الجهازي للكوبيميتينيب بمقدار 6.7 أضعاف
تجنب التناول المتزامن مع مثبطات أو محفزات CYP3A4 المعتدلة أو القوية؛ إذا لم يكن من الممكن تجنب الاستخدام قصير المدى لمثبطات CYP3A4 المعتدلة، فقم بتقليل جرعة كوبيميتينيب
قد يؤدي التناول المتزامن مع محفز CYP3A قوي إلى تقليل التعرض الجهازي للكوبيميتينيب بأكثر من 80٪ وتقليل فعاليته
الحمل
بناءً على نتائج دراسات التكاثر الحيواني وآلية عمله، يمكن أن يسبب كوبيميتينيب ضررًا للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل
في دراسات التكاثر الحيواني، كان تناول كوبيميتينيب عن طريق الفم في الجرذان الحوامل أثناء تكوين الأعضاء مسخًا وسميًا للأجنة عند التعرض (AUC) الذي كان 0.9 إلى 1.4 مرة أكثر من تلك التي لوحظت في البشر عند الجرعة البشرية الموصى بها البالغة 60 ملغ
تقديم المشورة للنساء الحوامل حول المخاطر المحتملة على الجنين
وسائل منع الحمل: يُنصح الإناث ذوات القدرة الإنجابية باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج مع الجرعة النهائية ولمدة أسبوعين بعدها
العقم: بناءً على النتائج التي تم إجراؤها على الحيوانات، قد يقلل كوبيميتينيب من الخصوبة لدى الإناث والذكور ذوي القدرة الإنجابية
الرضاعة
غير معروف إذا تم توزيعه في حليب الثدي البشري
بسبب احتمالية حدوث ردود فعل سلبية خطيرة لدى الرضيع الذي يرضع من الثدي، يُنصح النساء بعدم الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج ولمدة أسبوعين بعد الجرعة النهائية
المراقبة
يحتاج المرضى الذين يتلقون علاج كوبيميتينيب إلى مراقبة دقيقة للآثار الضارة وتقييمات منتظمة لوظائف الكبد ووظيفة القلب وحالة العيون. قد يكون من الضروري تعديل الجرعة أو التوقف المؤقت عن العلاج لإدارة التفاعلات الضارة
علم العقاقير
آلية العمل
مثبط عكسي لبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) /
كيناز ينظم الإشارة خارج الخلية
(MEK1) وMEK2
بروتينات MEK هي منظمات أولية لمسار الكيناز المرتبط بالإشارات خارج الخلية (ERK)، والذي يعزز التكاثر الخلوي
تؤدي طفرات BRAF V600E وK إلى التنشيط التأسيسي لمسار BRAF، والذي يتضمن
MEK1 وMEK2
يستهدف كوبيميتينيب و فيمورافينيب اثنين من كينازات مختلفة في مسار
RAS/RAF/MEK/ERK
؛ بالمقارنة مع أي عقار بمفرده، أدى التناول المتزامن إلى زيادة موت الخلايا المبرمج في المختبر وانخفاض نمو الورم في نماذج زرع الفئران في خطوط الخلايا السرطانية التي تحتوي على طفرات BRAF V600E
منع كوبيميتينيب أيضًا تعزيز النمو بوساطة فيمورافينيب لخط الخلايا السرطانية BRAF من النوع البري في نموذج زرع فأر في الجسم الحي
استيعاب
التوافر الحيوي: 46%
وقت الذروة للبلازما: 2.4 ساعة
ذروة تركيز البلازما: 273 نانوجرام/مل
AUC: 4340 نانوجرام · ساعة/مل
توزيع
البروتين المرتبط: 95%
حجم التوزيع: 806 لتر
الاسْتِقْلاب
تعد أكسدة CYP3A وغلوكورونيدات UGT2B7 من المسارات الأيضية الرئيسية للكوبيميتينيب
إزالة
نصف العمر: 44 ساعة
التصفية: 13.8 لتر/ساعة
الإطراح: 76% براز (6.6% دون تغيير)؛ 17.8% بول (1.6% دون تغيير)
يمكن تناوله مع أو بدون الطعام
الجرعة المنسية أو المتقيأة: استأنف الجرعات مع الجرعة التالية المقررة
تخزين
يخزن في درجة حرارة الغرفة أقل من 30 درجة مئوية (86 درجة فهرنهايت)
يمثل كوبيميتينيب هيميفومارات، بالاشتراك مع أدوية أخرى، خيارًا علاجيًا مهمًا للمرضى الذين يعانون من سرطان الجلد النقيلي الذي يحتوي على طفرات جينية محددة. ومع ذلك، من المهم استخدام كوبيميتينيب تحت إشراف مقدم رعاية صحية من ذوي الخبرة في إدارة السرطان لتحسين نتائج العلاج وتقليل مخاطر الآثار الضارة
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
هذا الدواء لايتم تناوله إلا بوصف الطبيب
لاتعطي الدواء للطفل دون إستشارة الطبيب
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق