الاستخدامات
يشار إلى ماسيتينتان ، كعلاج أحادي أو مشترك ، للعلاج طويل الأمد لارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH) في المرضى البالغين من الفئة الوظيفية لمنظمة الصحة العالمية (FC) II إلى III
تم إثبات الفعالية في مجموعة PAH بما في ذلك مجهول السبب والوراث PAH ، PAH المرتبط باضطرابات النسيج الضام ، و PAH المرتبط بأمراض القلب الخلقية البسيطة المصححة
الجرعات
يجب أن يبدأ العلاج ومراقبته فقط من قبل طبيب خبير في علاج الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات
الجرعة: يجب تناول ماسيتينتان عن طريق الفم بجرعة 10 مجم مرة واحدة يوميًا ، مع أو بدون طعام. الأقراص المغلفة بالفيلم غير قابلة للكسر ويجب ابتلاعها كاملة مع الماء
يجب تناول ماسيتينتان كل يوم في نفس الوقت تقريبًا. إذا فات المريض جرعة من ماسيتينتان ، يجب إخبار المريض بأخذها في أقرب وقت ممكن ثم تناول الجرعة التالية في الوقت المحدد بانتظام. يجب إخبار المريض بعدم تناول جرعتين في نفس الوقت إذا فاتته جرعة
المرضى المسنون: لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا . هناك خبرة سريرية محدودة للمرضى الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا. لذلك يجب استخدام ماسيتينتان بحذر في هذه الفئة من السكان
المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي: بناءً على بيانات الحرائك الدوائية (PK) ، لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو متوسط أو شديد . ومع ذلك ، لا توجد خبرة سريرية مع استخدام ماسيتينتان في مرضى الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات الذين يعانون من ضعف كبدي متوسط أو شديد
لا ينبغي أن يبدأ ماسيتينتان في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد ، أو ارتفاع ملحوظ سريريًا من ناقلات أمين الكبد أكبر من 3 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي
مرضى القصور الكلوي: بناءً على بيانات PK ، لا يلزم تعديل الجرعة عند مرضى القصور الكلوي. لا توجد خبرة سريرية مع استخدام ماسيتينتان في مرضى PAH المصابين بضعف كلوي حاد
لا ينصح باستخدام ماسيتينتان في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى
الأطفال: لم يتم إثبات سلامة وفعالية عقار ماسيتينتان في الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا
جرعة زائدة
تم إعطاء ماسيتينتان كجرعة وحيدة تصل إلى 600 مجم للأشخاص الأصحاء. لوحظت ردود فعل سلبية من الصداع والغثيان والقيء. في حالة الجرعة الزائدة ، يجب اتخاذ تدابير داعمة قياسية ، حسب الاقتضاء. نظرًا لارتفاع درجة ارتباط بروتين ماسيتينتان ، فمن غير المرجح أن يكون غسيل الكلى فعالاً
موانع الإستعمال
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المذكورة في الوصف
الاستعمال في الحمل والرضاعة
النساء في سن الإنجاب اللائي لا يستخدمن وسائل منع حمل موثوقة
الرضاعة الطبيعية
المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد مع أو بدون تليف الكبد
القيم الأساسية لناقلات الأمين الكبدية أسبارتات أمينوترانسفيراز (AST)
و / أو ألانين أمينوترانسفيراز
(ALT)أكبر 3 مرات من الحد الطبيعي
الحمل والرضاعة
الحمل: لا توجد بيانات عن استخدام ماسيتينتان في النساء الحوامل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية. لا تزال المخاطر المحتملة على البشر غير معروفة. يُمنع استخدام ماسيتينتان أثناء الحمل وفي النساء في سن الإنجاب اللواتي لا يستخدمن وسائل منع حمل موثوقة
استخدامها في النساء في سن الإنجاب:يجب أن يبدأ علاج ماسيتينتان فقط عند النساء في سن الإنجاب عندما يتم التحقق من غياب الحمل ، وتقديم المشورة المناسبة بشأن وسائل منع الحمل ، وممارسة وسائل منع الحمل الموثوقة
يجب ألا تحمل المرأة لمدة شهر واحد بعد التوقف عن تناول ماسيتينتان. يوصى بإجراء اختبارات الحمل الشهرية أثناء العلاج بماسيتينتان للسماح بالكشف المبكر عن الحمل
الرضاعة: من غير المعروف ما إذا كان ماسيتينتان يُفرز في لبن الأم. في الجرذان ، يتم إفراز ماسيتينتان ومستقلباته في الحليب أثناء الرضاعة
لا يمكن استبعاد خطر على الرضاعة الطبيعية. هو بطلان ماسيتينتان أثناء الرضاعة الطبيعية
خصوبة الذكور: لوحظ تطور ضمور أنبوبي الخصية في ذكور الحيوانات بعد العلاج باستخدام ماسيتينتان
أهمية هذه النتيجة للإنسان غير معروفة ، ولكن لا يمكن استبعاد تدهور تكوين الحيوانات المنوية
الآثار الجانبية
ملخص ملف تعريف الأمان: التفاعلات الدوائية العكسية الأكثر شيوعًا هي التهاب البلعوم الأنفي (14.0٪) والصداع (13.6٪) وفقر الدم (13.2٪ ). غالبية التفاعلات الضائرة خفيفة إلى معتدلة الشدة
انخفاض ضغط الدم
الوذمة / احتباس السوائل
تشوهات المختبر:إنزيمات ناقلات أمين الكبد: كانت نسبة حدوث ارتفاعات ناقلة الأمين أكبر 3 مرات من الحد الطبيعي
انخفاض من خط الأساس في تركيز الهيموجلوبين إلى أقل من 10 جم / ديسيلتر
انخفاض متوسط عدد كريات الدم البيضاء
ارتبط بانخفاض متوسط عدد الصفائح الدموية بمقدار 17 × 10 9 / لتر
التفاعلات الدوائية
الدراسات في المختبر : تشارك إنزيمات السيتوكروم P450 CYP3A4 و CYP2C8 و CYP2C9 و CYP2C19
في استقلاب ماسيتينتان وتشكيل مستقلباته
ماسيتينتان ومستقلبه النشط ليس لهما تأثيرات مثبطة أو محفزة ذات صلة سريريًا على إنزيمات السيتوكروم P450
ماسيتينتان ومستقلبه النشط ليسا مثبطات لناقلات الامتصاص الكبدي أو الكلوي بتركيزات ذات صلة سريريًا ، بما في ذلك الببتيدات العضوية التي تنقل الأنيون (OATP1B1 و OATP1B3).
ماسيتينتان ومستقلبه النشط ليسا ركائز ذات صلة من OATP1B1 و OATP1B3 ، لكنهما يدخلان الكبد عن طريق الانتشار السلبي
ماسيتينتان ومستقلبه النشط ليسا مثبطات لمضخات التدفق الكبدي أو الكلوي بتركيزات ذات صلة سريريًا ، بما في ذلك البروتين المقاوم للأدوية المتعددة (P-gp ، MDR-1) وناقلات بثق السموم والأدوية المتعددة (MATE1 و MATE2-K)
ماسيتينتان يثبط بروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP) بتركيزات معوية ذات صلة سريريًا. ماسيتينتان ليس ركيزة لـ P-gp / MDR-1
في التركيزات ذات الصلة سريريًا ، لا يتفاعل ماسيتينتان ومستقلبه النشط مع البروتينات المشاركة في نقل ملح الصفراء الكبدية ، أي مضخة تصدير الملح الصفراوي (BSEP) وعديد الببتيد الذي يعتمد على الصوديوم (NTCP)
الدراسات في الجسم الحي : تم إجراء دراسات التفاعل على البالغين فقط
الوارفارين:ماسيتينتان الذي يُعطى بجرعات متعددة من 10 ملغ مرة واحدة يوميًا ليس له أي تأثير على التعرض للوارفرين
لم تتأثر الحرائك الدوائية لماسيتينتان ومستقلبه النشط بالوارفارين
سيلدينافيل:في الحالة المستقرة ، تمت زيادة التعرض لسيلدينافيل 20 مجم 3 مرات يوميا بنسبة 15 ٪ أثناء تناول ماسيتينتان 10 مجم مرة واحدة يوميًا
لم يؤثر السيلدينافيل ، وهو ركيزة CYP3A4 ، على الحرائك الدوائية لماسيتينتان ، بينما كان هناك انخفاض بنسبة 15٪ في التعرض للمستقلب النشط لماسيتينتان. لا تعتبر هذه التغييرات ذات صلة سريريًا
كيتوكونازول:في ظل وجود الكيتوكونازول 400 مجم مرة واحدة يوميًا ، وهو مثبط قوي لـ CYP3A4 ، زاد التعرض لماسيتينتان بمقدار ضعفين تقريبًا
كانت الزيادة المتوقعة حوالي 3 أضعاف في وجود الكيتوكونازول 200 مجم مرتين يوميًا باستخدام نمذجة الحرائك الدوائية الفسيولوجية (PBPK)
ينبغي النظر في أوجه عدم اليقين من هذه النمذجة. تم تقليل التعرض للمستقلب النشط لماسيتينتان بنسبة 26٪. يجب توخي الحذر عند إعطاء ماسيتينتان بالتزامن مع مثبطات CYP3A4 القوية
السيكلوسبورين أ: لم يغير العلاج المتزامن مع السيكلوسبورين أ 100 مجم ، وهو مثبط مركب CYP3A4 و OATP ، حالة التعرض المستقرة لماسيتينتان ومستقلبه النشط إلى حد ذي صلة سريريًا
محرضات CYP3A4 القوية:أدى العلاج المصاحب بريفامبيسين 600 مجم يوميًا ، وهو محفز قوي لـ CYP3A4 ، إلى تقليل تعرض الحالة المستقرة لماسيتينتان بنسبة 79 ٪ ولكنه لم يؤثر على التعرض للمستقلب النشط. يجب مراعاة الفعالية المنخفضة لماسيتنتان في وجود محفز قوي لـ CYP3A4 مثل ريفامبيسين. يجب تجنب توليفة ماسيتينتان مع محرضات CYP3A4 القوية
موانع الحمل الهرمونية: لا يؤثر ماسيتينتان 10 مجم مرة واحدة يوميًا على الحرائك الدوائية لموانع الحمل الفموية نوريثيستيرون 1 مجم وإيثينيل استراديول 35 ميكروجرام
الحذر للاستخدام
احتياطات خاصة للتخلص والمعالجة الأخرى: لا توجد متطلبات خاصة
عدم التوافق: لا ينطبق
تخزين
لا يجوز التخزين فوق 30 درجة مئوية
مدة الصلاحية: 5 سنوات
آلية العمل
فصيلة العلاج الدوائي: مضادات ارتفاع ضغط الدم الأخرى
البطانة الداخلية (ET) -1 ومستقبلاتها ET A و ET B تتوسط مجموعة متنوعة من التأثيرات مثل تضيق الأوعية والتليف والانتشار والتضخم والالتهاب
في حالات المرض مثل الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، يتم تنظيم نظام ET المحلي ويشارك في تضخم الأوعية الدموية وتلف الأعضاء
ماسيتينتان هو أحد مضادات مستقبلات البطانة القوية النشطة عن طريق الفم ، وهو نشط على كل من مستقبلات ET A و ET B وحوالي 100 ضعف أكثر انتقائية لـ ET A مقارنة بـ ET B في المختبر
يُظهر ماسيتينتان تقاربًا عاليًا وشغلًا مستدامًا لمستقبلات ET في خلايا العضلات الملساء الشريانية الرئوية البشرية
هذا يمنع التنشيط بوساطة البطانة لأنظمة المرسل الثانية التي تؤدي إلى تضيق الأوعية وتكاثر خلايا العضلات الملساء
بعد الإعطاء المتكرر ، تكون الحرائك الدوائية لماسيتينتان متناسبة مع الجرعة حتى 30 مجم
استيعاب:يتم تحقيق أقصى تركيز في البلازما من ماسيتينتان بعد حوالي 8 ساعات من الإعطاء. بعد ذلك ، تنخفض تركيزات البلازما من ماسيتينتان ومستقلبه النشط ببطء ، مع نصف عمر واضح للتخلص يبلغ حوالي 16 ساعة و 48 ساعة ، على التوالي
في الأشخاص الأصحاء ، لا يتغير التعرض لماكيتنتان ومستقلبه النشط في وجود الطعام ، وبالتالي ، يمكن تناول ماسيتينتان مع الطعام أو بدونه
توزيع:يرتبط ماسيتينتان ومستقلبه النشط بشدة ببروتينات البلازما (> 99٪) ، بشكل أساسي بالألبومين وبدرجة أقل بالبروتين السكري alpha1-acid glycoprotein. يتم توزيع ماسيتينتان ومستقلبه النشط ACT-132577 جيدًا في الأنسجة كما يتضح من الحجم الظاهر للتوزيع
(Vss / F) بحوالي 50 لترًا و 40 لترًا لماسيتينتان و ACT-132577 ، على التوالي
الإستقلاب:يحتوي ماسيتينتان على أربعة مسارات استقلابية أولية. ينتج عن نزع البروبيلين المؤكسد للسلفاميد مستقلب فعال دوائيا. يعتمد هذا التفاعل على نظام السيتوكروم P450 ، بشكل أساسي CYP3A4 حوالي 99٪ مع مساهمات طفيفة من CYP2C8 و CYP2C9 و CYP2C19. يدور المستقلب النشط في البلازما البشرية وقد يساهم في التأثير الدوائي. تنتج مسارات التمثيل الغذائي الأخرى منتجات بدون نشاط دوائي. يشارك العديد من أفراد عائلة CYP2C ، وبالتحديد CYP2C8 و CYP2C9 و CYP2C19 ، بالإضافة إلى CYP3A4 ، في تكوين هذه المستقلبات
الإطراح : لا يُفرز ماسيتينتان إلا بعد التمثيل الغذائي الواسع. يتم الإخراج الرئيسي عن طريق البول ، وهو ما يمثل حوالي 50٪ من الجرعة
الفئات الخاصة:لا يوجد تأثير سريري مناسب للعمر أو الجنس أو الأصل العرقي على الحرائك الدوائية لماكيتنتان ومستقلبه النشط
القصور الكلوي: زاد التعرض لماسيتينتان ومستقلبه النشط بمقدار 1.3 و 1.6 مرة على التوالي في المرضى المصابين بقصور كلوي حاد. لا تعتبر هذه الزيادة ذات صلة سريريًا
القصور الكبدي: انخفض التعرض لماسيتينتان بنسبة 21٪ و 34٪ و 6٪ وبالنسبة للمستقلب النشط بنسبة 20٪ و 25٪ و 25٪ في الأشخاص المصابين بضعف كبدي خفيف أو متوسط أو شديد ، على التوالي. لا يعتبر هذا الانخفاض ذو صلة سريريًا
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق