Mektovi الإسم التجاري
وصف
بينيميتينيب هو دواء يستخدم في علاج أنواع معينة من السرطان، وخاصة سرطان الجلد والأورام الصلبة الأخرى. وهو ينتمي إلى فئة من العقاقير تعرف باسم
مثبطات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)
Mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitors
آلية العمل
يعمل بينيميتينيب عن طريق تثبيط نشاط بروتينات MEK1 وMEK2،
والتي تعد جزءًا من مسار إشارات MAPK
يلعب هذا المسار دورًا حاسمًا في نمو الخلايا وتكاثرها وبقائها
من خلال منع MEK1 وMEK2، يساعد البينيميتينيب على تعطيل الإشارات غير الطبيعية التي تحدث في الخلايا السرطانية، وبالتالي إبطاء نمو الورم وربما التسبب في موت الخلايا السرطانية
دواعي الاستعمال : يستخدم بينيميتينيب في المقام الأول في علاج سرطان الجلد النقيلي أو غير القابل للاكتشاف مع طفرة BRAF V600E أو V600K، بالاشتراك مع إنكورافينيب، وهو علاج آخر مستهدف
ويمكن استخدامه أيضًا في علاج الأورام الصلبة الأخرى ذات الطفرات في مسار MAPK، على الرغم من أن فعاليته في هذه المؤشرات قد تختلف
العلاج المركب
غالبًا ما يستخدم بينيميتينيب مع علاجات أخرى مستهدفة، مثل إنكورافينيب، لتحسين نتائج العلاج
يستهدف هذا العلاج المركب نقاطًا متعددة في مسار MAPK، مما قد يؤدي إلى تعزيز فعالية العلاج وتقليل خطر المقاومة
الفعالية السريرية
أثبتت التجارب السريرية فعالية بينيميتينيب مع إنكورافينب في علاج سرطان الجلد مع طفرات BRAF
لقد ثبت أن هذا المزيج يحسن البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض ومعدلات الاستجابة الإجمالية مقارنة بالعلاج الأحادي إما باستخدام بينيمتينيب أو إنكورافينب وحده
ملف السلامة
قد تشمل الآثار الجانبية الشائعة للبينيميتينيب الغثيان والإسهال والتعب والقيء والطفح الجلدي. يمكن أن تحدث آثار جانبية أكثر خطورة، بما في ذلك انسداد الوريد الشبكي، واعتلال عضلة القلب، ومرض الرئة الخلالي. يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون عقار بينيميتينيب عن كثب بحثًا عن علامات هذه التفاعلات الجانبية وغيرها من التفاعلات الضارة المحتملة
حالة الموافقة
تمت الموافقة على بينيميتينيب، بالاشتراك مع إنكورافينيب، من قبل الهيئات التنظيمية مثل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) لعلاج سرطان الجلد النقيلي أو غير القابل للاكتشاف مع طفرات BRAF
بشكل عام، يمثل البينيميتينيب خيارًا علاجيًا مهمًا للمرضى الذين يعانون من سرطان الجلد والأورام الصلبة الأخرى التي تحتوي على طفرات جينية محددة في مسار MAPK
وقد أظهر دمجه مع علاجات مستهدفة أخرى نتائج واعدة في التجارب السريرية، مما يوفر أملًا جديدًا للمرضى الذين يعانون من هذه الأنواع من السرطان
الإستخدامات والجرعة
أشكال الجرعة ونقاط القوة
قرص 15 ملغ
سرطان الجلد
يُشار إليه بالاشتراك مع إنكورافينيب للمرضى الذين يعانون من سرطان الجلد النقيلي أو غير القابل للاكتشاف مع طفرة BRAF V600E أو V600K،
كما تم اكتشافها بواسطة اختبار معتمد من إدارة الغذاء والدواء
45 ملغم مرتين يومياً بالاشتراك مع إنكورافينيب حتى تطور المرض أو التسمم غير المقبول
راجع دراسة عقار إنكورافينيب للحصول على معلومات الجرعات الموصى بها
سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
يُشار إليه بالاشتراك مع إنكورافينيب للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة غير القابل للاكتشاف أو النقيلي (NSCLC) مع طفرة
BRAF V600E،
كما تم اكتشافها بواسطة اختبار معتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA)
45 ملغم مرتين يومياً بالاشتراك مع إنكورافينيب حتى تطور المرض أو التسمم غير المقبول
راجع دراسة عقار إنكورافينيب للحصول على معلومات الجرعات الموصى بها
تعديلات الجرعة
إذا تم إيقاف إنكورافينيب بشكل دائم، توقف عن استخدام بينيميتينيب
يوصى بتخفيضات الجرعة للبينيميتينيب في حالة التفاعلات الضارة
تخفيض الجرعة الأولى: 30 ملغ مرتين يوميا
التعديلات اللاحقة: توقف نهائيًا إذا لم تتمكن من تحمل 30 ملغ / يوم
اعتلال عضلة القلب
انخفاض مطلق بدون أعراض في الكسر القذفي للبطين الأيسر (LVEF) بنسبة أكبر من 10% من خط الأساس وهو أيضًا أقل من الحد الأدنى الطبيعي (LLN): امتنع عن العمل لمدة تصل إلى 4 أسابيع، وقم بتقييم LVEF لمدة 2 أسابيع
يستأنف بجرعة مخفضة في حالة وجود ما يلي
LVEF عند أو أعلى من LLN و
الانخفاض المطلق من خط الأساس هو ≥10% و
المريض بدون أعراض
إذا لم يتعافى LVEF خلال 4 أسابيع، توقف نهائيًا عن العلاج
قصور القلب الاحتقاني المصحوب بأعراض أو الانخفاض المطلق في LVEF بنسبة تزيد عن 20% من خط الأساس الذي يكون أيضًا أقل من LLN: توقف نهائيًا
الجلطات الدموية الوريدية
DVT أو PE غير معقدة
حجب الدواء. إذا تحسن إلى الدرجة 0-1، يستأنف بجرعة مخفضة
إذا لم يحدث تحسن، توقف نهائيًا
PE الذي يهدد الحياة: توقف نهائيًا
اعتلال الشبكية المصلي
اعتلال الشبكية المصلي العرضي / انفصال الظهارة الصباغية للشبكية
حجب الدواء لمدة تصل إلى 10 أيام
إذا تحسنت وأصبحت بدون أعراض، استأنف العلاج بنفس الجرعة
إذا لم تتحسن، استأنف بجرعة أقل أو توقف نهائيًا
انسداد الوريد الشبكي
أي درجة: توقف نهائيًا
التهاب القزحية
الصفوف 1-3
إذا لم تستجب الدرجة 1 أو 2 لعلاج معين للعين، أو لالتهاب القزحية من الدرجة 3، فامتنع عن العلاج لمدة تصل إلى 6 أسابيع؛ إذا تحسنت، استئناف بنفس الجرعة أو تخفيضها
إذا لم تتحسن، توقف نهائيًا
الدرجة الرابعة: توقف نهائيًا
مرض الرئة الخلالي
الصف 2
حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع. إذا تحسن إلى الدرجة 0-1، يستأنف بجرعة مخفضة
إذا لم يتم حلها خلال 4 أسابيع، توقف نهائيًا
الدرجة 3 أو 4: توقف نهائيًا
السمية الكبدية
تمت زيادة الصف الثاني AST/ALT
الحفاظ على جرعة بينيميتينيب. إذا لم يحدث تحسن خلال أسبوعين، أوقف الجرعة حتى تتحسن إلى الدرجة 0-1 أو إلى مستويات المعالجة المسبقة/خط الأساس ثم استأنفها بنفس الجرعة
زيادة الدرجة 2 المتكررة أو أول ظهور لأي من الدرجة 3 AST/ALT
حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع. إذا تحسن إلى الدرجة 0-1 أو إلى مستوى المعالجة المسبقة/خط الأساس، استأنف بجرعة مخفضة
إذا لم يحدث تحسن، توقف نهائيًا
زيادة حدوث أي AST/ALT من الدرجة الرابعة لأول مرة
التوقف نهائيًا عن OR
حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع. إذا تحسن إلى الدرجة 0-1 أو إلى مستوى المعالجة المسبقة/خط الأساس، يستأنف بجرعة مخفضة؛ إذا لم يحدث تحسن، توقف نهائيًا
زيادة الصف 3 المتكرر AST/ALT
فكر في التوقف نهائيًا
تمت زيادة الصف الرابع المتكرر AST/ALT
التوقف نهائيا
انحلال الربيدات أو ارتفاعات CPK
ارتفاع إنزيم CPK من الدرجة الرابعة بدون أعراض أو أي ارتفاع في إنزيم CPK من الدرجة الرابعة مع ظهور أعراض أو مع قصور كلوي
حجب الجرعة لمدة تصل إلى 4 أسابيع. إذا تحسنت إلى الصف 0-1 استئناف بجرعة مخفضة
إذا لم يتم حلها خلال 4 أسابيع، توقف نهائيًا
جلدية
الدرجة الثانية: إذا لم يحدث تحسن خلال أسبوعين، أوقف الدواء حتى الدرجة 0-1؛ يستأنف بنفس الجرعة إذا حدث لأول مرة أو يقلل الجرعة إذا تكرر الأمر
الصف 3: حجب حتى الصف 0-1؛ يستأنف بنفس الجرعة إذا حدث لأول مرة أو يقلل الجرعة إذا تكرر الأمر
الدرجة الرابعة: توقف نهائيًا
ردود الفعل السلبية الأخرى، بما في ذلك النزيف
لا يُنصح بتعديل الجرعة عند تناوله مع إنكورافينيب في حالات متلازمة خلل الكريات الحمر الراحية (PPES)، والأورام الخبيثة الإيجابية لطفرة RAS غير الجلدية، وإطالة QTc
المتكررة الصف 2 أو أول ظهور لأي الصف 3
حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع. إذا تحسن إلى الدرجة 0-1 أو إلى مستوى المعالجة المسبقة/خط الأساس، استأنف بجرعة مخفضة
إذا لم يحدث تحسن، توقف نهائيًا
أول ظهور لأي الصف 4
التوقف نهائيًا عن OR
حجب لمدة تصل إلى 4 أسابيع. إذا تحسن إلى الدرجة 0-1 أو إلى مستوى المعالجة المسبقة/خط الأساس، يستأنف بجرعة مخفضة؛ إذا لم يحدث تحسن، توقف نهائيًا
المتكررة الصف 3
فكر في التوقف نهائيًا
المتكررة الصف 4
التوقف نهائيا
اختلال كبدي
معتدل (إجمالي البيليروبين> 1.5 إلى ≤3 × ULN وأي AST): 30 مجم بالفم مرتين يوميا
الحالات الشديدة (إجمالي البيليروبين أكبر من 3 × الحد الأقصى الطبيعي وأي AST): 30 مجم بالفم مرتين يوميا
القصور الكلوي
لم تتم ملاحظة أي تغيرات مهمة سريريًا في التعرض للبينيمتينيب في حالة القصور الكلوي الحاد مقارنةً بالمرضى ذوي وظائف الكلى الطبيعية
اعتبارات الجرعات
حدود الاستخدام: غير محدد للمريض المصاب بسرطان الجلد من النوع البري BRAF
اختيار المريض
سرطان الجلد: تأكد من وجود طفرة
BRAF V600E أو V600K
في عينات الورم قبل البدء
NSCLC: تأكد من وجود طفرة BRAF V600E في عينات الورم قبل البدء
الآثار الجانبية
يتم سرد جميع درجات الخطورة ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك
>10%
زيادة الكرياتينين
زيادة فوسفوكيناز الكرياتين
زيادة إنزيم غاما جلوتاميل ترانسفيراز (GGT)
التعب
الغثيان
الإسهال
فقر الدم
القيء
زيادة AST/ALT
آلام في البطن
الإمساك
الطفح الجلدي
زيادة الفوسفاتيز القلوية
ضعف البصر
اعتلال الشبكية المصلي/ضمور الظهارة الصباغي في شبكية العين (RPED)
النزف
نقص صوديوم الدم
بيركسيا
الدوخة
نقص الكريات البيض
قلة اللمفاويات
قلة العدلات
الوذمة المحيطية
زيادة GGT، الصفين 3 و4
ارتفاع ضغط الدم
1-10%
التهاب القولون
التهاب السبلة الشحمية
فرط الحساسية للأدوية
ارتفاع ضغط الدم، الصفين 3 و 4
زيادة AST/ALT
زيادة فوسفوكيناز الكرياتين، الصفين 3 و 4
بيركسيا، الصفين 3 و 4
فقر الدم، الصفين 3 و 4
زيادة الكرياتينين، الدرجتين 3 و4
نقص صوديوم الدم، الصفين 3 و4
قلة العدلات، الدرجات 3 أو 4
التعب، الصفين 3 و 4
الدوخة، الصفين 3 و 4
الوذمة المحيطية، الدرجتان 3 و4
النزف، الصفان 3 و4
الإسهال، الدرجتين 3 و 4
اعتلال الشبكية المصلي/RPED، الصفان 3 و4
قلة اللمفاويات، الدرجات 3 أو 4
الغثيان، الصفين 3 و 4
القيء، الصفين 3 و 4
ألم في البطن، الدرجتين 3 و 4
الطفح الجلدي، الصفان 3 و4
<1%
زيادة الفوسفاتيز القلوية
موانع الإستخدام
لا أحد
التحذيرات
انظر أيضًا تعديلات الجرعة
في تجربة كولومبوس، حدث الجلطات الدموية الوريدية (VTE) في 6% من المرضى الذين يتلقون بينيميتينيب بالاشتراك مع إنكورافينيب، بما في ذلك 3.1% من المرضى الذين أصيبوا بالانسداد الرئوي
في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد إيجابي طفرة BRAF والذين يتلقون بينيميتينيب مع إنكورافينيب (ن = 690)، أصيب مريضان (0.3٪) بمرض الرئة الخلالي (ILD)، بما في ذلك الالتهاب الرئوي؛ تقييم الأعراض أو النتائج الرئوية الجديدة أو التقدمية غير المبررة لمرض ILD المحتمل
يمكن أن تحدث تسمم الكبد عند استخدام بينيميتينيب بالتزامن مع إنكورافينيب؛ مراقبة الاختبارات المعملية للكبد قبل البدء، شهريًا أثناء العلاج، وكما هو محدد سريريًا
يمكن أن يحدث انحلال الربيدات عند إعطاء بينيميتينيب بالاشتراك مع إنكورافينيب؛ مراقبة مستويات CPK والكرياتينين قبل بدء العلاج، وبشكل دوري أثناء العلاج، وكما هو محدد سريريًا؛ حجب أو تقليل الجرعة أو التوقف نهائيًا بناءً على شدة التفاعل الجانبي
يمكن أن يحدث النزف عند إعطاء إنكورافينيب بالاشتراك مع بينيميتينيب؛ تشمل الأحداث النزفية نزيف الجهاز الهضمي والبواسير والمستقيم ونزيف داخل الجمجمة والتغوط الدموي. حجب الدواء أو تقليل الجرعة أو إيقافه (انظر تعديلات الجرعة)
بناءً على نتائج الدراسات التي أجريت على الحيوانات وآلية عمله، قد يحدث ضرر للجنين عند تناوله للمرأة الحامل (انظر الحمل)
المخاطر المرتبطة بالعلاج المركب. ارجع إلى معلومات وصف إنكورافينيب للحصول على معلومات إضافية حول المخاطر
السميات العينية
اعتلال الشبكية المصلي
في تجربة كولومبوس، حدث اعتلال الشبكية المصلي لدى 20% من المرضى، بما في ذلك انفصال الشبكية (8%) والوذمة البقعية (6%)
تقييم الأعراض البصرية في كل زيارة
إجراء فحص طب العيون على فترات منتظمة بحثًا عن اضطرابات بصرية جديدة أو متفاقمة، ومتابعة نتائج طب العيون الجديدة أو المستمرة
انسداد الوريد الشبكي
يعد انسداد الوريد الشبكي (RVO) رد فعل سلبيًا معروفًا مرتبطًا بفئة مثبطات MEK وقد يحدث
إجراء تقييم طب العيون لفقدان الرؤية الحاد الذي أبلغ عنه المريض أو أي اضطراب بصري آخر خلال 24 ساعة
التهاب القزحية
تم الإبلاغ عن التهاب القزحية مثل التهاب القزحية والتهاب القزحية والجسم الهدبي في المرضى الذين عولجوا بالبينيميتينيب بالاشتراك مع الإنكورافينب
إجراء تقييم طب العيون على فترات منتظمة وفحص الاضطرابات البصرية الجديدة أو المتفاقمة، ومتابعة نتائج طب العيون الجديدة أو المستمرة
اعتلال عضلة القلب
اعتلال عضلة القلب، الذي يظهر على شكل خلل في البطين الأيسر يرتبط بانخفاض أعراض أو بدون أعراض في الكسر القذفي، تم الإبلاغ عنه في المرضى الذين عولجوا بالبينيميتينيب بالاشتراك مع إنكورافينب
قم بتقييم الكسر القذفي عن طريق مخطط صدى القلب أو فحص MUGA قبل بدء العلاج، وبعد شهر واحد من بدء العلاج، ثم كل 2-3 أشهر أثناء العلاج
لم يتم إثبات سلامة استخدام بينيميتينيب مع إنكورافينيب في المرضى الذين لديهم نسبة قذفية أساسية أقل من 50% أو أقل من الحد الأدنى المؤسسي الطبيعي (LLN)
مراقبة المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر القلبية الوعائية عن كثب
الأورام الخبيثة الأولية الجديدة
يمكن أن تحدث الأورام الخبيثة الأولية الجديدة، الجلدية وغير الجلدية، عند استخدامها مع إنكورافينب
في فاروس، تم الإبلاغ عن سرطان الخلايا الحرشفية الجلدية والورم الحليمي الجلدي في 2٪ من المرضى الذين تلقوا هذا الدواء بالاشتراك مع إنكورافينيب
مراقبة المرضى بحثًا عن الأورام الخبيثة الجديدة قبل بدء العلاج، وأثناء العلاج، وبعد التوقف عن العلاج
الحمل
بناءً على دراسات التكاثر الحيواني وآلية عمله، قد يحدث ضرر للجنين عند إعطاء البنيميتينيب للحامل
لا توجد بيانات سريرية متاحة حول استخدام بينيميتينيب أثناء الحمل
تقديم المشورة للنساء الحوامل حول المخاطر المحتملة على الجنين
بيانات الحيوان
في دراسات التكاثر الحيواني، كان تناول عقار بينيمتينيب عن طريق الفم خلال فترة تكوين الأعضاء سامًا للأجنة ومجهضًا في الأرانب بجرعات أكبر من أو تساوي تلك التي تؤدي إلى التعرض ~ 5 أضعاف التعرض البشري بجرعة سريرية قدرها 45 ملجم بالفم مرتين يوميا
منع الحمل
التحقق من حالة الحمل للإناث ذوات القدرة الإنجابية قبل بدء العلاج تقديم المشورة للإناث ذوات القدرة الإنجابية لاستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج باستخدام بينيميتينيب ولمدة 30 يومًا على الأقل بعد الجرعة النهائية
يجب استخدام وسائل منع الحمل غير الهرمونية أثناء العلاج ولمدة 30 يومًا على الأقل بعد الجرعة النهائية للمرضى الذين يتناولون إنكورافينب وبينيميتينيب
الرضاعة
لا توجد بيانات عن وجود بينيميتينيب أو مستقلبه النشط في حليب الأم، أو آثار بينيميتينيب على الرضيع، أو على إنتاج الحليب
بسبب احتمال حدوث تفاعلات عكسية خطيرة من بينيميتينيب عند الرضع الذين يرضعون من الثدي، يُنصح النساء بعدم الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج بالبينيميتينيب ولمدة 3 أيام بعد الجرعة النهائية
علم العقاقير
آلية العمل
يمنع كيناز منشط للإشارة خارج الخلية
MEK1 وMEK2
بروتينات MEK هي منظمات أولية للفسفرة المرتبطة بالكيناز (ERK) المرتبطة بالإشارات خارج الخلية والفسفرة المعتمدة على MEK لخطوط خلايا سرطان الجلد البشرية المتحولة BRAF
يستهدف إنكورافينيب وبينيميتينيب 2 كينازات مختلفة في مسار
RAS/RAF/MEK/ERK
؛ بالمقارنة مع أي من العقارين وحدهما، أدى التناول المتزامن إلى زيادة نشاط مضاد التكاثر في المختبر في خطوط الخلايا الإيجابية لطفرة BRAF وزيادة نشاط مضاد للأورام فيما يتعلق بتثبيط نمو الورم في دراسات طعم أجنبي للورم الميلانيني البشري المتحول
BRAF V600E
في الفئران
بالإضافة إلى ذلك، أدى الجمع بين إنكورافينيب وبينيميتينيب إلى تأخير ظهور المقاومة في طعم سرطان الجلد البشري المتحول BRAF V600E في الفئران مقارنةً بأي من العقارين وحدهما
استيعاب
وقت الذروة للبلازما: 1.6 ساعة
تأثير الطعام
إن تناول جرعة واحدة مقدارها 45 ملغ مع وجبة غنية بالدهون وعالية السعرات الحرارية (تتكون من 150 سعرًا حراريًا من البروتين، و350 سعرًا حراريًا من الكربوهيدرات، و500 سعرًا حراريًا من الدهون) في الأشخاص الأصحاء لم يكن له أي تأثير على التعرض للبينيميتينيب
توزيع
البروتين المرتبط: 97%
حجم التوزيع: 92 لتر
الاسْتِقْلاب
المسار الأيضي الأساسي هو الجلوكورونيدات حيث يساهم UGT1A1 بما يصل إلى 61% من عملية التمثيل الغذائي للبينيميتينيب
تشمل المسارات الأخرى لاستقلاب البينيميتينيب نزع الألكلة N، والتحلل المائي للأميد، وفقدان الإيثان ديول من السلسلة الجانبية
يمثل المستقلب النشط M3 الذي ينتجه CYP1A2 وCYP2C19 8.6% من التعرض للبينيمتينيب
إزالة
نصف العمر: 3.5 ساعة
التخليص: 20.2 لتر/ساعة
الإطراح: البراز 62% (32% لم يتغير)؛ البول 31% (6.5% دون تغيير)
إدارة
الإدارة عن طريق الفم
إدارة الجرعات مرتين يوميا، ~ 12 ساعة على حدة
يمكن تناوله مع أو بدون الطعام
الجرعة المنسية: لا تتناول الجرعة المنسية خلال 6 ساعات من الجرعة التالية المقررة
الجرعة المتقيأة: لا تأخذ جرعة إضافية إذا حدث القيء بعد تناول الدواء، ولكن استمر في تناول الجرعة التالية المقررة
تخزين
تخزين الأقراص في درجة حرارة 20-25 درجة مئوية (68-77 درجة فهرنهايت)؛ الرحلات المسموح بها بين 15-30 درجة مئوية (59-86 درجة فهرنهايت)
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
هذا الدواء لايتم تناوله إلا بوصف الطبيب
لاتعطي الدواء للطفل دون إستشارة الطبيب
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق