وصف
اليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور هو دواء مركب يستخدم في علاج التليف الكيسي (CF) لدى المرضى الذين لديهم طفرات محددة في جين CFTR. يتكون هذا العلاج المركب من ثلاثة أدوية مختلفة: إليكساكافتور، وتيزاكافتور، وإيفاكافتور
CFTR (منظم توصيل غشاء التليف الكيسي) هو بروتين يشارك في تنظيم تدفق الأيونات داخل وخارج الخلايا. يمكن أن تؤدي الطفرات في جين CFTR إلى إنتاج بروتينات CFTR معيبة، مما يؤدي إلى تراكم مخاط سميك ولزج في مختلف الأعضاء، وخاصة الرئتين والجهاز الهضمي، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مرتبطة بالتليف الكيسي
يعمل اليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور عن طريق معالجة طفرات محددة في بروتين CFTR لتحسين وظيفته. يساعد اليكساكافتور بعض بروتينات CFTR المعيبة على الوصول إلى سطح الخلية، ويساعد تيزاكافتور في استقرار بروتين CFTR، ويعزز إيفاكافتور وظيفة بروتين CFTR بمجرد وصوله إلى سطح الخلية
تم تطوير هذا العلاج المركب لعلاج مرضى التليف الكيسي الذين لديهم طفرات محددة (مثل طفرة F508del) في جين CFTR، وهي شائعة بين الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي. من خلال استهداف هذه الطفرات، يهدف اليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور إلى تحسين وظائف الرئة وتقليل تكرار التهابات الجهاز التنفسي لدى الأفراد المصابين بالتليف الكيسي
من المهم ملاحظة أن هذا الدواء يوصف خصيصًا للأفراد المصابين بالتليف الكيسي والذين لديهم طفرات جينية معينة يستهدفها. يجب أن يتم الإشراف على استخدام ووصف دواء اليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور من قبل متخصصين في الرعاية الصحية على دراية بالتليف الكيسي وخيارات علاجه
الإستخدامات والجرعة
أشكال الجرعة ونقاط القوة
اليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور
قرص ذو جرعة ثابتة معبأ مع قرص إيفاكافتور
100 ملجم / 50 ملجم / 75 ملجم بالإضافة إلى إيفاكافتور 150 ملجم
تليّف كيسي
يُشار إليه في حالات التليف الكيسي لدى المرضى الذين لديهم على الأقل طفرة F508del واحدة في جين منظم توصيل غشاء التليف الكيسي (CFTR)، والذي يُقدر أنه يمثل 90% من مرضى التليف الكيسي
إذا كان النمط الجيني غير معروف، استخدم اختبار طفرة التليف الكيسي المعتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للتأكد من وجود طفرة F508del واحدة على الأقل أو طفرة مستجيبة بناءً على البيانات المختبرية
قرصان بجرعة ثابتة (إلكساكافتور 100 ملغ، تيزاكافتور 50 ملغ، وإيفاكافتور 75 ملغ) بالفم صباحا و1 قرص إيفاكافتور 150 ملغ بالفم مساءا؛ ~ 12 ساعة على حدة
تعديلات الجرعة
القصور الكلوي
خفيف أو متوسط (الترشيح الكبيبي 30 إلى <90 مل/دقيقة/1.73 م 2 ): لا يلزم تعديل الجرعة
شديدة (الترشيح الكبيبي <30 مل/دقيقة/1.73 م 2 ) أو ESRD: توخي الحذر
اختلال كبدي
معتدل (تشايلد-بج أ): لا يلزم تعديل الجرعة
معتدل (Child-Pugh B): غير مستحسن إلا إذا كانت الفائدة تتجاوز المخاطر؛ إذا استخدمت إدارة على النحو التالي
اليوم 1
2 قرص (100 ملغ من اليكساكافتور/ 50 ملغ من تيزاكافتور/ 75 ملغ من إيفاكافتور) صباحا؛ لا توجد جرعة مسائية من قرص إيفاكافتور
اليوم الثاني
قرص واحد (100 ملغ من إليكساكافتور/ 50 ملغ من تيزاكافتور/ 75 ملغ من إيفاكافتور صباحا؛ لا توجد جرعة مسائية من قرص إيفاكافتور)
استمر بالتناوب بين جرعات اليوم الأول واليوم الثاني بعد ذلك
مراقبة اختبارات وظائف الكبد
شديد (تشايلد-بج سي): لا يستخدم
التناول المتزامن مع مثبطات CYP3A المعتدلة أو القوية
مثبطات CYP3A المعتدلة
اليوم الأول: قرصين (100 ملغ من اليكساكافتور/ 50 ملغ من تيزاكافتور/ 75 ملغ من إيفاكافتور) صباحا
اليوم الثاني: قرص واحد 150 ملغ من إيفاكافتور صباحا
لا توجد جرعة مسائية من قرص إيفاكافتور
مثبطات CYP3A القوية
قرصين (100 مجم إليكساكافتور/ 50 مجم تيزاكافتور/ 75 مجم إيفاكافتور) صباحا مرتين في الأسبوع؛ بفارق 3-4 أيام تقريبًا
لا توجد جرعة مسائية من قرص إيفاكافتور
ارتفاع اختبارات وظائف الكبد
مقاطعة العلاج
ALT or AST >5x ULN
ALT or AST >3x ULN with bilirubin >2x ULN
ضع في اعتبارك فوائد ومخاطر استئناف العلاج بعد حل ارتفاعات الترانساميناز
اعتبارات الجرعات
مراقبة المختبر
تقييم اختبارات وظائف الكبد ALT، AST، والبيليروبين لجميع المرضى قبل البدء، لمدة ثلاثة أشهر خلال السنة الأولى، وسنويًا بعد ذلك
بالنسبة للمرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض الكبد الصفراوية أو ارتفاعات في اختبار وظائف الكبد، فكر في المراقبة بشكل متكرر
الآثار الجانبية
>10%
الصداع
عدوى الجهاز التنفسي العلوي
ألم في البطن
الإسهال
1-10%
طفح جلدي
زيادة ALT
زيادة AST
زيادة نسبة BUN
احتقان الأنف
سيلان الأنف
التهاب الأنف
الأنفلونزا
التهاب الجيوب الأنفية
زيادة البيليروبين
2 - <5%
انتفاخ
انتفاخ في البطن
التهاب الملتحمة
التهاب البلعوم
عدوى الجهاز التنفسي
التهاب اللوزتين
التهاب المسالك البولية
زيادة بروتين سي التفاعلي
نقص سكر الدم
دوخة
عسر الطمث
حَبُّ الشّبَاب
الأكزيما
حكة
تقارير ما بعد التسويق
فشل الكبد الذي يؤدي إلى زرع الكبد في المريض الذي يعاني من تليف الكبد وارتفاع ضغط الدم البابي الموجود مسبقًا
إصابة الكبد التي تتميز بالترانساميناز المصاحب
(ALT وAST) وارتفاع البيليروبين الكلي
الحساسية المفرطة، وذمة وعائية
موانع الإستخدام
لا أحد
التحذيرات
تفاعلات فرط الحساسية، بما في ذلك حالات الحساسية المفرطة، التي تم الإبلاغ عنها في مرحلة ما بعد التسويق؛ إذا ظهرت علامات أو أعراض تفاعلات فرط الحساسية الخطيرة أثناء العلاج، أوقف العلاج وابدأ العلاج المناسب؛ النظر في الفوائد والمخاطر بالنسبة للمريض الفردي لتحديد ما إذا كان سيتم استئناف العلاج
تم الإبلاغ عن عتامة العدسة غير الخلقية باستخدام الأنظمة المحتوية على إيفاكافتور. كانت عوامل الخطر الأخرى موجودة في بعض الحالات على سبيل المثال، استخدام الكورتيكوستيرويد، والتعرض للإشعاع؛ لا يمكن استبعاد الخطر المحتمل الذي يعزى إلى العلاج بإيفاكافتور
قد تلعب وسائل منع الحمل الهرمونية دوراً في حدوث الطفح الجلدي؛ بالنسبة للمرضى الذين يتناولون وسائل منع الحمل الهرمونية والذين يصابون بالطفح الجلدي، فكر في إيقاف العلاج ووسائل منع الحمل الهرمونية؛ بعد زوال الطفح الجلدي، فكر في استئناف العلاج بدون وسائل منع الحمل الهرمونية؛ إذا لم يتكرر الطفح الجلدي، يمكن النظر في استئناف وسائل منع الحمل الهرمونية
ارتفاع الترانساميناسات وإصابة الكبد
لوحظ ارتفاع مستويات الترانساميناسات في الكبد والبيليروبين. تم الإبلاغ عن فشل الكبد المؤدي إلى عملية زرع الأعضاء لدى مريض مصاب بتليف الكبد وارتفاع ضغط الدم البابي أثناء تلقي العلاج
تجنب الاستخدام في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المتقدمة الموجودة مسبقًا على سبيل المثال، كما يتضح من تليف الكبد وارتفاع ضغط الدم البابي والاستسقاء واعتلال الدماغ الكبدي ما لم تكن الفوائد المتوقعة تفوق المخاطر؛ إذا تم استخدامه في هؤلاء المرضى، فيجب مراقبتهم عن كثب بعد بدء العلاج
في بعض الحالات، ارتبطت ارتفاعات الترانساميناسات بارتفاعات مصاحبة في إجمالي البيليروبين و/أو النسبة الطبيعية الدولية (INR) وأدت إلى دخول المرضى إلى المستشفى للتدخل، بما في ذلك المرضى الذين ليس لديهم تاريخ من أمراض الكبد الموجودة مسبقًا
قياس المستويات قبل البدء، لمدة ثلاثة أشهر خلال السنة الأولى، وسنويًا بعد ذلك؛ النظر في إجراء المزيد من المراقبة المتكررة لأولئك الذين لديهم تاريخ من الإصابة بأمراض الكبد؛ مقاطعة الجرعات لارتفاعات كبيرة
التفاعلات الدوائية
مثبطات أو محفزات CYP3A
التناول المتزامن مع مثبطات CYP3A المعتدلة أو القوية يزيد من التعرض الجهازي للإليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور؛ مطلوب تعديل الجرعة إذا تم تناوله بشكل متزامن
لا ينصح بالتناول المتزامن مع محفزات CYP3A القوية؛ يتم تقليل التعرض الجهازي للإيفاكافتور بشكل ملحوظ، ومن المتوقع أن ينخفض التعرض للإليكساكافتور والتيزاكافتور إذا تم تناوله مع محفز CYP3A قوي
من المحتمل أن يؤثر اليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور على أدوية أخرى
إيفاكافتور قد يمنع CYP2C9. مراقبة نسبة الـ INR إذا تم تناوله بالتزامن مع الوارفارين؛ الحذر مع ركائز CYP2C9 الأخرى على سبيل المثال، جليميبيريد، جليبيزيد
أدى التناول المتزامن لـ إيفاكافتور أو تيزاكافتور/إيفاكافتور مع الديجوكسين، وهو ركيزة حساسة لـ P-gp، إلى زيادة المساحة تحت المنحنى للديجوكسين بمقدار 1.3 مرة، بما يتوافق مع تثبيط ضعيف لـ P-gp بواسطة إيفاكافتور
يمنع اليكساكافتور ومستقلبه النشط (M23-ELX) امتصاص OATP1B1 وOATP1B3 في المختبر؛ قد يؤدي التناول المتزامن إلى زيادة التعرض للأدوية التي تشكل ركائز لهذه الناقلات مثل الستاتينات، والجليبوريد، والناتيجلينيد، والريباجلينيد
الحمل والرضاعة
حمل
البيانات البشرية محدودة وغير كاملة من التجارب السريرية حول استخدام اليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور أو مكوناته الفردية في النساء الحوامل للإبلاغ عن المخاطر المرتبطة بالمخدرات
على الرغم من عدم وجود دراسات على التكاثر الحيواني مع الاستخدام المتزامن للإكساكافتور، والتيزاكافتور، والإيفاكافتور، فقد أجريت دراسات إنجابية وتنموية منفصلة مع كل مكون نشط في الجرذان والأرانب الحوامل
بيانات الحيوان
في دراسات نمو الجنين الحيواني، لم يُظهِر تناول الإليكساكافتور عن طريق الفم للفئران والأرانب الحوامل أثناء تكوين الأعضاء أي آثار مسخية أو آثار نمو ضارة عند الجرعات التي أدت إلى تعرض الأمهات إلى ما يصل إلى ضعفي التعرض عند الحد الأقصى للجرعة البشرية الموصى بها (MRHD) في الجرذان و4. مرات MRHD في الأرانب
الرضاعة
لا توجد بيانات متاحة فيما يتعلق بوجود اليكساكافتور، أو تيزاكافتور، أو إيفاكافتور في حليب الإنسان، أو التأثيرات على الرضيع، أو التأثيرات على إنتاج الحليب
يتم إفراز إليكساكافتور وتيزاكافتور وإيفاكافتور في حليب الجرذان المرضعات
آلية العمل
يرتبط كل من اليكساكافتور و تيزاكافتور بمواقع مختلفة على بروتين منظم توصيل غشاء التليف الكيسي (CFTR) ولهما تأثير إضافي في تسهيل المعالجة الخلوية والاتجار بـ F508del-CFTR لزيادة كمية بروتين CFTR التي يتم توصيلها إلى سطح الخلية مقارنة بأي من الجزيئين. وحيد
يعمل إيفاكافتورعلى تعزيز احتمال فتح القناة (أو البوابات) لبروتين CFTR على سطح الخلية
استيعاب
التوافر البيولوجي المطلق
اليكساكافتور: 80%
تيزاكافتور: غير محدد
إيفاكافتور: لم يتم تحديده
وقت الذروة للبلازما
اليكساكافتور: 6 ساعات
تيزاكافتور: 3 ساعات
إيفاكافتور: 4 ساعات
ذروة تركيز البلازما
اليكساكافتور: 8.7 ميكروجرام/مل
تيزاكافتور: 6.8 ميكروجرام/مل
إيفاكافتور: 1.2 ميكروجرام/مل
AUC
اليكساكافتور: 162 ميكروجرام⋅ساعة/مل
تيزاكافتور: 94.5 ميكروجرام⋅ساعة/مل
إيفاكافتور: 11.7 ميكروجرام⋅ساعة/مل
الوقت لحالة مستقرة
اليكساكافتور: خلال 14 يومًا
تيزاكافتور: خلال 8 أيام
إيفاكافتور: خلال 3-5 أيام
توزيع
ملزمة بالبروتين
اليكساكافتور: >99%
تيزاكافتور: ~99%
إيفاكافتور: ~99%
حجم التوزيع
اليكساكافتور: 53.7 لتر
تيزاكافتور: 82 لتر
إيفاكافتور: 293 لتر
الاسْتِقْلاب
اليكساكافتور
المسار الأساسي: CYP3A4/5
المستقلب النشط: M23-ELX
قوة الأيض بالنسبة إلى الوالدين: مماثلة
تيزاكافتور
المسار الأساسي: CYP3A4/5
المستقلب النشط: M1-TEZ
قوة الأيض بالنسبة إلى الوالدين: مماثلة
إيفاكافتور
المسار الأساسي: CYP3A4/5
المستقلب النشط: M1-IVA
قوة الأيض بالنسبة إلى الأصل: ~ 1/6
إزالة
نصف الحياة
اليكساكافتور: 29.8 ساعة
تيزاكافتور: 17.4 ساعة
إيفاكافتور: 15 ساعة
تخليص
اليكساكافتور: 1.18 لتر/ساعة
تيزاكافتور: 0.79 لتر/ساعة
إيفاكافتور: 10.2 لتر/ساعة
إفراز
إليكساكافتور: براز (87.3%؛ في المقام الأول كنواتج أيضية)؛ البول (0.23%)
تيزاكافتور: البراز (72%؛ دون تغيير أو على شكل M2-TEZ)؛ البول (14%، 0.79% دون تغيير)
إيفاكافتور: البراز (87.8%)؛ البول (6.6%)
علم الجينات الصيدلية
طفرات جين CFTR التي تنتج بروتين CFTR وتستجيب للإيفاكافتور
3141del9, 546insCTA
A46D, A120T, A234D, A349V, A455E, A1006E, A1067T
D110E, D110H, D192G, D443Y, D4437;G576A;R668C, D579G, D614G, D836Y, D924N, D979V, D1152H, D1270N
E56K, E60K, E92K, E116K, E193K, E403D, E588V, E822K
F191V, F311del, F311L, F508C, F508C;S1251N, F508del, F575Y, F1016S, F1052V, F1074L, F1099L
G27R, G85E, G126D, G178E, G178R, G194R, G194V, G314E, G463V, G480C, G551D, G551S, G576A, G576A;R668C, G970D, G1061R, G1069R, G1244E, G1249R, G1349D
H939R, H199Y, H939R, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P
I148T, I175V, I336K, I502T, I601F, I618T I807M, I980K, I1027T, I1139V, I1269N, I1366N
K1060T
L15P, L165S, L206W, L320V, L346P, L453S, L967S, L997F, L1077P, L1324P, L1335P, L1480P
M152V, M265R, M952I, M952T, M1101K
P5L, P67L, P205S, P574H
Q98R, Q237E, Q237H, Q359R, Q1291R
R31L, R74W, R74W;D1270N, R74W;V201M, R74W;V201M;D127N, R75Q, R117C, R117G, R117H, R117L, R117P, R170H, R258G, R334L, R334Q, R347H, R347L, R347P, R352Q, R352W, R553Q, R668C, R751L, R792G, R933G, R1066H, R1070Q, R1070W, R1162L, R1283M, R1283S
S13F, S341P, S364P, S492F S549N, S549R, S737F, S589N, S737F, S912L, S945L, S977F, S1159F, S1159P, S1251N, S1255P
T338I, T1036N, T1053I
V201M, V232D, V456F, V562I, V754M, V1153E, V1240G, V1293G
W361R, W1098C, W1282R
Y109N, Y161D, Y161S, Y563N, Y1014C, Y1032C
إدارة
الإدارة عن طريق الفم
ابتلاع أقراص كاملة. لا تمضغ أو تسحق أو تقسم
تناوله مع الأطعمة التي تحتوي على الدهون مثل الوجبات أو الوجبات الخفيفة المحضرة بالزبدة أو الزيوت أو تلك التي تحتوي على البيض أو الجبن أو المكسرات أو الحليب كامل الدسم أو اللحوم
الجرعة المنسية
≥6 ساعات منذ فقدان جرعة الصباح أو المساء: تناول الجرعة الفائتة في أقرب وقت ممكن واستمر في الجدول الأصلي
> 6 ساعات منذ نسيان جرعة الصباح: تناول الجرعة الفائتة في أقرب وقت ممكن ولا تأخذ جرعة المساء؛ ينبغي تناول الجرعة الصباحية التالية في الوقت المعتاد
> 6 ساعات منذ نسيان الجرعة المسائية: لا تتناول الجرعة المنسية؛ ينبغي تناول الجرعة الصباحية التالية في الوقت المعتاد
لا ينبغي أن تؤخذ جرعات الصباح والمساء في نفس الوقت
حبيبات عن طريق الفم
إدارة كل جرعة مباشرة قبل أو بعد تناول الطعام الذي يحتوي على الدهون
امزج المحتويات الكاملة لكل علبة من الحبيبات الفموية مع ملعقة صغيرة (5 مل) من الطعام أو السائل اللين المناسب للعمر مثل الفواكه أو الخضار المهروسة، الزبادي، صلصة التفاح، الماء، الحليب، العصير التي تكون في درجة حرارة الغرفة أو أقل منها
بمجرد الخلط، استهلك المنتج بالكامل خلال ساعة واحدة
تخزين
الأقراص: قم بتخزينها في درجة حرارة 68-77 درجة فهرنهايت 20-25 درجة مئوية؛ الرحلات المسموح بها إلى 59-86 درجة فهرنهايت 15-30 درجة مئوية
حبيبات عن طريق الفم
يُخزن في درجة حرارة 68-77 درجة فهرنهايت 20-25 درجة مئوية؛ الرحلات المسموح بها إلى 59-86 درجة فهرنهايت 15-30 درجة مئوية
يستخدم خلال ساعة واحدة من الخلط
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
هذا الدواء لايتم تناوله إلا بوصف الطبيب
لاتعطي الدواء للطفل دون إستشارة الطبيب
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق