التركيب النوعي والكمي
يحتوي كل قرص على 10 ملغ كلادريبين
سواغ ذات تأثير معروف
يحتوي كل قرص على 64 مجم سوربيتول
الشكل الصيدلاني
أقراص بيضاء ، مستديرة ، محدبة الوجهين بقطر 8.5 مم ، محفور عليها حرف "C" على جانب واحد و "10" على الجانب الآخر
المؤشرات العلاجية
يوصف مافنكلاد لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من التصلب المتعدد الانتكاس النشط للغاية (MS) على النحو المحدد في السمات السريرية أو التصويرية
الجرعات وطريقة الإدارة
يجب أن يبدأ العلاج بـ مافنكلاد ويشرف عليه طبيب من ذوي الخبرة في علاج مرض التصلب العصبي المتعدد
الجرعات
الجرعة التراكمية الموصى بها من مافنكلاد هي 3.5 مجم / كجم من وزن الجسم على مدى سنتين ، تدار كدورة علاجية واحدة تبلغ 1.75 مجم / كجم في السنة
تتكون كل دورة علاجية من أسبوعين علاج ، أحدهما في بداية الشهر الأول والآخر في بداية الشهر الثاني من سنة العلاج المعنية
يتكون كل أسبوع علاج من 4 أو 5 أيام يتلقى فيها المريض 10 مجم أو 20 مجم قرص أو قرصين كجرعة يومية واحدة ، حسب وزن الجسم
بعد الانتهاء من دورتين من العلاج ، لا يلزم علاج كلادريبين إضافي في السنوات 3 و 4 . لم تتم دراسة إعادة بدء العلاج بعد السنة الرابعة
معايير بدء العلاج واستمراره
يجب أن يكون عدد الخلايا الليمفاوية
طبيعي قبل بدء استخدام كلادريبين في العام الأول
ما لا يقل عن 800 خلية / مم³ قبل بدء استخدام كلادريبين في العام الثاني
إذا لزم الأمر ، يمكن تأخير دورة العلاج في السنة الثانية لمدة تصل إلى 6 أشهر للسماح باستعادة الخلايا الليمفاوية. إذا استغرق هذا التعافي أكثر من 6 أشهر ، يجب ألا يتلقى المريض مافنكلاد بعد الآن
توزيع الجرعة
لم يتم التحقيق في استخدام كلادريبين عن طريق الفم في المرضى الذين يقل وزنهم عن 40 كجم
يجب تناول الجرعة الفائتة بمجرد تذكرها في نفس اليوم وفقًا لجدول العلاج
يجب عدم تناول الجرعة الفائتة مع الجرعة التالية المقررة في اليوم التالي. في حالة ضياع جرعة ، يجب على المريض تناول الجرعة الفائتة في اليوم التالي ، وإطالة عدد الأيام في ذلك الأسبوع العلاجي. في حالة فقدان جرعتين متتاليتين ، يتم تطبيق نفس القاعدة ، ويتم تمديد عدد أيام أسبوع العلاج لمدة يومين
التفاعلات الدوائية
الاستخدام المتزامن للمنتجات الطبية الأخرى عن طريق الفم
يوصى بفصل أي منتج طبي عن طريق الفم عن تناول مافنكلاد لمدة 3 ساعات على الأقل خلال عدد محدود من أيام إعطاء الكلادريبين
الفئات الخاصة
القصور الكلوي
لم يتم إجراء دراسات مخصصة على مرضى القصور الكلوي
في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف تصفية الكرياتينين 60 إلى 89 مل / دقيقة، لا يعتبر تعديل الجرعة ضروريًا
لم يتم إثبات الأمان والفعالية عند المرضى المصابين بقصور كلوي متوسط أو شديد. لذلك ، فإن مافنكلاد هو بطلان في هؤلاء المرضى
اختلال كبدي
لم يتم إجراء أي دراسات على مرضى القصور الكبدي
على الرغم من أن أهمية الوظيفة الكبدية للتخلص من كلادريبين تعتبر ضئيلة ، في غياب البيانات ، لا ينصح باستخدام كلادريبين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي متوسط أو شديد
(درجة Child-Pugh> 6)
كبار السن
لم تشمل الدراسات السريرية باستخدام الكلادريبين الفموي في مرض التصلب العصبي المتعدد المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ؛ لذلك ، من غير المعروف ما إذا كانوا يستجيبون بشكل مختلف عن المرضى الأصغر سنًا
ينصح بالحذر عند استخدام مافنكلاد في المرضى المسنين ، مع الأخذ في الاعتبار احتمالية التكرار الأكبر لانخفاض وظائف الكبد أو الكلى ، والأمراض المصاحبة والعلاجات الطبية الأخرى
الأطفال
لم تثبت سلامة وفعالية مافنكلاد في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا. لا توجد بيانات متاحة
طريقة الإعطاء
مافنكلاد للاستخدام الفموي. يجب تناول الأقراص مع الماء وابتلاعها دون مضغ. يمكن تناول الأقراص بشكل مستقل عن تناول الطعام
نظرًا لأن الأقراص غير مغلفة ، يجب ابتلاعها على الفور بمجرد إزالتها من الفقاعة وعدم تركها مكشوفة على الأسطح أو التعامل معها لأي فترة زمنية أكبر من تلك المطلوبة للجرعات. إذا تُرك قرص على سطح ، أو إذا تم تحرير قرص مكسور أو مجزأ من البثرة ، فيجب غسل المنطقة جيدًا
يجب أن تجف يد المريض عند التعامل مع الأقراص وأن تغسل جيدًا بعد ذلك
موانع الاستعمال
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم
الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV)
عدوى مزمنة نشطة من السل أو التهاب الكبد
بدء علاج كلادريبين في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة ، بما في ذلك المرضى الذين يتلقون حاليًا علاجًا مثبطًا للمناعة أو علاجًا مثبطًا للنخاع العظمي
الورم الخبيث النشط
اعتلال كلوي معتدل أو شديد تصفية الكرياتينين <60 مل / دقيقة
الحمل والرضاعة
تحذيرات واحتياطات خاصة للاستخدام
مراقبة الدم
يرتبط أسلوب عمل كلادريبين ارتباطًا وثيقًا بانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية. التأثير على عدد الخلايا الليمفاوية يعتمد على الجرعة. كما لوحظ انخفاض في عدد العدلات ، وعدد خلايا الدم الحمراء ، والهيماتوكريت ، والهيموغلوبين أو عدد الصفائح الدموية مقارنة بالقيم الأساسية في الدراسات السريرية ، على الرغم من أن هذه المعلمات تبقى عادة ضمن الحدود الطبيعية
قد يُتوقع حدوث تفاعلات عكسية مضافة متعلقة بالدم إذا تم إعطاء الكلادريبين قبل أو بالتزامن مع المواد الأخرى التي تؤثر على المظهر الدموي
يجب تحديد عدد الخلايا الليمفاوية
قبل بدء مافنكلاد في العام الأول
قبل بدء مافنكلاد في العام الثاني
2 و 6 أشهر بعد بدء العلاج في كل سنة علاج. إذا كان عدد الخلايا الليمفاوية أقل من 500 خلية / مم ، فيجب مراقبتها بنشاط حتى تزيد القيم مرة أخرى
الالتهابات
يمكن أن يقلل كلادريبين من دفاع الجسم المناعي وقد يزيد من احتمالية الإصابة بالعدوى. يجب استبعاد عدوى فيروس العوز المناعي البشري والسل النشط والتهاب الكبد النشط قبل بدء العلاج بالكلادريبين
قد يتم تنشيط العدوى الكامنة ، بما في ذلك السل أو التهاب الكبد. لذلك ، يجب إجراء فحص للعدوى الكامنة ، لا سيما السل والتهاب الكبد ب و سي ، قبل بدء العلاج في العام الأول والعام 2. يجب تأخير بدء كلادريبين حتى يتم علاج العدوى بشكل مناسب
يجب أيضًا مراعاة التأخير في بدء العلاج بالكلادريبين عند المرضى المصابين بعدوى حادة حتى يتم السيطرة على العدوى بشكل كامل
يوصى باهتمام خاص للمرضى الذين ليس لديهم تاريخ من التعرض لفيروس الحماق النطاقي. يوصى بتطعيم المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة قبل بدء العلاج بالكلادريبين. يجب تأجيل بدء العلاج بـ مافنكلاد لمدة 4 إلى 6 أسابيع للسماح بالتأثير الكامل للتطعيم
تم زيادة حدوث الهربس النطاقي في المرضى الذين يتناولون عقار كلادريبين. إذا انخفض عدد الخلايا الليمفاوية إلى أقل من 200 خلية / مم ، فيجب مراعاة العلاج الوقائي المضاد للهربس وفقًا للممارسات القياسية المحلية خلال فترة الليمفوبينيا من الدرجة الرابعة
يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من عدد الخلايا الليمفاوية أقل من 500 خلية / مم بنشاط بحثًا عن العلامات والأعراض التي تشير إلى وجود عدوى ، ولا سيما الهربس النطاقي. في حالة حدوث مثل هذه العلامات والأعراض ، يجب البدء في العلاج المضاد للعدوى كما هو محدد سريريًا. يمكن اعتبار انقطاع أو تأخير مافنكلاد حتى الحل المناسب للعدوى
تم الإبلاغ عن حالات من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التدريجي (PML) بالنسبة للكلادريبين بالحقن في المرضى الذين عولجوا من ابيضاض الدم مشعر الخلايا بنظام علاج مختلف
في قاعدة بيانات الدراسة السريرية لـ كلادريبين في التصلب المتعدد (1،976 مريضًا ، 8650 مريضًا) لم يتم الإبلاغ عن أي حالة من PML اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التدريجي
ومع ذلك يجب إجراء التصوير الأساسي بالرنين المغناطيسي (MRI) قبل بدء مافنكلاد عادة في غضون 3 أشهر
الأورام الخبيثة
في الدراسات السريرية ، لوحظت أحداث الأورام الخبيثة بشكل متكرر في المرضى المعالجين بالكلادريبين مقارنة بالمرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي
مافنكلاد هو مضاد استطباب لمرضى التصلب اللويحي المصابين بأورام خبيثة نشطة. يجب إجراء تقييم لمخاطر الفوائد الفردية قبل البدء في استخدام مافنكلاد في المرضى الذين يعانون من ورم خبيث سابق. يجب نصح المرضى الذين عولجوا بـ كلادريبين باتباع إرشادات فحص السرطان القياسية
منع الحمل
قبل البدء في العلاج في كل من العام الأول والعام الثاني ، يجب تقديم المشورة للنساء في سن الإنجاب والذكور الذين قد يكونون قد ينجبون طفلًا فيما يتعلق باحتمالية الخطر الجسيم على الجنين والحاجة إلى وسائل منع الحمل الفعالة
يجب على النساء في سن الإنجاب منع الحمل عن طريق استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء علاج كلادريبين ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة
يجب على المرضى الذكور اتخاذ الاحتياطات اللازمة لمنع حمل شريكاتهم أثناء علاج كلادريبين ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة
نقل الدم
في المرضى الذين يحتاجون إلى نقل الدم ، يوصى بإشعاع مكونات الدم الخلوي قبل الإعطاء لمنع مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف المرتبط بنقل الدم. ينصح بالتشاور مع أخصائي أمراض الدم
التحول من علاج كلادريبين وإليه
في المرضى الذين عولجوا سابقًا بمنتجات طبية معدلة للمناعة أو مثبطات للمناعة ، يجب مراعاة طريقة عمل ومدة تأثير المنتج الطبي الآخر قبل بدء استخدام مافنكلاد. يجب أيضًا مراعاة التأثير الإضافي المحتمل على جهاز المناعة عند استخدام مثل هذه المنتجات الطبية بعد العلاج بـ كلادريبين
عند التبديل من منتج طبي آخر لمرض التصلب العصبي المتعدد ، يجب إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي الأساسي
اختلال كبدي
على الرغم من أن أهمية الوظيفة الكبدية للتخلص من كلادريبين تعتبر ضئيلة ، في غياب البيانات ، لا ينصح باستخدام كلادريبين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي متوسط أو شديد
(درجة Child-Pugh> 6)
التفاعل مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى
يحتوي مافنكلاد على هيدروكسي بروبيل بيتاديكس ، والذي قد يكون متاحًا للتكوين المعقد مع المنتجات الطبية الأخرى ، مما قد يؤدي إلى زيادة التوافر البيولوجي لمثل هذا المنتج خاصة المنتجات الطبية منخفضة الذوبان. لذلك ، يوصى بفصل أي منتج طبي عن طريق الفم عن تناول مافنكلاد لمدة 3 ساعات على الأقل خلال عدد محدود من أيام إعطاء كلادريبين
المنتجات الطبية المثبطة للمناعة
يُمنع بدء العلاج بالكلادريبين في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة ، بما في ذلك المرضى الذين يتلقون حاليًا علاجًا مثبطًا للمناعة أو مثبطًا للنخاع العظمي باستخدام ، على سبيل المثال ، ميثوتريكسات ، سيكلوفوسفاميد ، سيكلوسبورين أو آزاثيوبرين ، أو الاستخدام المزمن للكورتيكوستيرويدات بسبب خطر الآثار الإضافية على جهاز المناعة
يمكن إعطاء العلاج قصير الأمد بالكورتيكوستيرويدات الجهازية أثناء العلاج بالكلادريبين
المنتجات الطبية الأخرى المعدلة للأمراض
يؤدي استخدام مافنكلاد مع مضاد للفيروسات بيتا إلى زيادة خطر الإصابة بمرض اللمفوبيا. لم يتم إثبات سلامة وفعالية مافنكلاد بالاشتراك مع العلاجات الأخرى المعدلة للمرض لمرض التصلب العصبي المتعدد. لا ينصح بالعلاج المصاحب
المنتجات الطبية السامة للدم
بسبب الانخفاض الناجم عن الكلادريبين في عدد الخلايا الليمفاوية ، قد يُتوقع حدوث تفاعلات عكسية مضافة للدم إذا تم تناول الكلادريبين قبل أو بالتزامن مع المواد الأخرى التي تؤثر على ملف الدم مثل كاربامازيبين. يوصى بالرصد الدقيق لمعلمات الدم في مثل هذه الحالات
لقاحات حية أو حية موهنة
لا ينبغي أن يبدأ العلاج بـ مافنكلاد في غضون 4 إلى 6 أسابيع بعد التطعيم بلقاحات حية حية أو موهنة بسبب خطر الإصابة بعدوى اللقاح النشط. يجب تجنب التطعيم بلقاحات حية أو موهنة أثناء وبعد علاج كلادريبين طالما أن تعداد خلايا الدم البيضاء للمريض ليس ضمن الحدود الطبيعية
مثبطات نقل ENT1 و CNT3 و BCRP القوية
على مستوى امتصاص الكلادريبين ، يبدو أن مسار التفاعل الوحيد الممكن تصوره ذي الصلة السريرية هو بروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP أو ABCG2)
قد يؤدي تثبيط BCRP في الجهاز الهضمي إلى زيادة التوافر الحيوي عن طريق الفم والتعرض الجهازي للكلادريبين. تشمل مثبطات BCRP المعروفة ، والتي قد تغير الحرائك الدوائية لركائز BCRP بنسبة 20٪ في الجسم الحي ، الترومبوباج
تشير الدراسات في المختبر إلى أن الكلادريبين عبارة عن ركيزة من بروتينات نقل النيوكليوزيد المتزن (ENT1) والنيوكليوزيد المركّز (CNT3). وفقًا لذلك ، يمكن تغيير التوافر البيولوجي والتوزيع داخل الخلايا والتخلص الكلوي من الكلادريبين نظريًا عن طريق مثبطات ناقل ENT1 و CNT3 مثل ديلازب ، نيفيديبين ، نيموديبين ، سيلوستازول ، سولينداك أو ريزيربين. ومع ذلك ، من الصعب التنبؤ بالتأثيرات الصافية من حيث التغيرات المحتملة في التعرض لكلادريبين
على الرغم من أن الصلة السريرية لمثل هذه التفاعلات غير معروفة ، فمن المستحسن تجنب الإدارة المشتركة لمثبطات ENT1 أو CNT3 أو BCRP القوية خلال علاج كلادريبين من 4 إلى 5 أيام. إذا لم يكن ذلك ممكنًا ، فيجب النظر في اختيار المنتجات الطبية المصاحبة البديلة مع عدم وجود أو الحد الأدنى من خصائص تثبيط ناقل ENT1 أو CNT3 أو BCRP. إذا لم يكن ذلك ممكنًا ، يوصى بتخفيض الجرعة إلى الحد الأدنى من الجرعة الإلزامية من المنتجات الطبية التي تحتوي على هذه المركبات ، والفصل في توقيت الإعطاء والمراقبة الدقيقة للمريض
محرضات النقل القوية لـ BCRP و P-gp
لم يتم دراسة تأثير المحرضات القوية لناقلات التدفق BCRP و P-glycoprotein (P-gp) على التوافر البيولوجي والتخلص من كلادريبين رسميًا. ينبغي النظر في حدوث انخفاض محتمل في التعرض للكلادريبين إذا كانت محفزات النقل القوية لـ BCRP مثل الكورتيكوستيرويدات أو P-gp مثل ريفامبيسين ونبتة سانت جون تدار بشكل مشترك
موانع الحمل الهرمونية
من غير المعروف حاليًا ما إذا كان كلادريبين قد يقلل من فعالية موانع الحمل الهرمونية التي تعمل بشكل منهجي. لذلك ، يجب على النساء اللواتي يستخدمن موانع الحمل الهرمونية المفعول بشكل نظامي إضافة طريقة حاجز أثناء علاج كلادريبين ولمدة 4 أسابيع على الأقل بعد آخر جرعة في كل سنة علاج
الخصوبة والحمل والرضاعة
منع الحمل عند الذكور والإناث
قبل بدء العلاج في كل من العام الأول والعام الثاني ، يجب تقديم المشورة للنساء في سن الإنجاب والذكور الذين من المحتمل أن يكونوا أب لطفل فيما يتعلق باحتمالية الخطر الجسيم على الجنين والحاجة إلى وسائل منع الحمل الفعالة
في النساء في سن الإنجاب ، يجب استبعاد الحمل قبل بدء تناول مافنكلاد في العام الأول والسنة الثانية ، ومنع الحمل باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج بالكلادريبين ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة. يجب على النساء اللواتي يستخدمن موانع الحمل الهرمونية ذات المفعول الجهازي أن يضيفن طريقة حاجز أثناء العلاج بالكلادريبين ولمدة 4 أسابيع على الأقل بعد آخر جرعة في كل سنة علاج . يجب على النساء اللواتي يحملن تحت العلاج بـ مافنكلاد التوقف عن العلاج
نظرًا لأن كلادريبين يتداخل مع تخليق DNA ، يمكن توقع تأثيرات ضائرة على تكوين الأمشاج البشري. لذلك ، يجب على المرضى الذكور اتخاذ الاحتياطات لمنع الحمل من شريكهم أثناء علاج كلادريبين ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة
الحمل
بناءً على التجربة البشرية مع المواد الأخرى التي تثبط تخليق الحمض النووي ، يمكن أن يتسبب الكلادريبين في حدوث تشوهات خلقية عند تناوله أثناء الحمل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية
يمنع استعمال ميفنكلاد عند النساء الحوامل
الرضاعة الطبيعية
من غير المعروف ما إذا كان الكلادريبين يُفرز في لبن الأم. بسبب احتمالية حدوث تفاعلات عكسية خطيرة عند الرضع الذين يرضعون من الثدي ، فإن الإرضاع من الثدي ممنوع أثناء العلاج بـ مافنكلاد ولمدة أسبوع بعد آخر جرعة
الخصوبة
في الفئران ، لم يكن هناك أي تأثير على الخصوبة أو الوظيفة الإنجابية للنسل. ومع ذلك ، لوحظت آثار الخصية في الفئران والقرود
نظرًا لأن كلادريبين يتداخل مع تخليق الحمض النووي ، يمكن توقع تأثيرات ضارة على تكوين الأمشاج البشري. لذلك ، يجب على المرضى الذكور اتخاذ الاحتياطات لمنع الحمل من شريكهم أثناء علاج كلادريبين ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة
التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات
مافنكلاد ليس لها تأثير أو تأثير ضئيل على القدرة على القيادة واستخدام الآلات
الآثار غير المرغوب فيها
ملخص ملف تعريف السلامة
أكثر التفاعلات الضائرة ذات الصلة سريريًا التي تم الإبلاغ عنها في مرضى التصلب المتعدد الذين تلقوا عقار كلادريبين بالجرعة التراكمية الموصى بها البالغة 3.5 مجم / كجم على مدى عامين في الدراسات السريرية كانت اللمفاويات والهربس النطاقي. كان معدل حدوث الهربس النطاقي أعلى خلال فترة الصف الثالث أو الرابع من اللمفوبيا (<500 إلى 200 خلية / مم³ أو أقل من 200 خلية / مم³) مقارنة بالوقت الذي لم يكن فيه المرضى يعانون من الدرجة الثالثة أو الرابعة من اللمفوبيا
قائمة ردود الفعل السلبية
تم اشتقاق التفاعلات العكسية الموضحة في القائمة أدناه من البيانات المجمعة من الدراسات السريرية في مرض التصلب العصبي المتعدد حيث تم استخدام الكلادريبين الفموي كعلاج وحيد بجرعة تراكمية 3.5 مجم / كجم. تضم قاعدة بيانات السلامة من هذه الدراسات 923 مريضًا
تنطبق التعريفات التالية على مصطلحات التردد المستخدمة فيما بعد
شائع جدا (≥1 / 10)
مشترك (≥1 / 100 إلى <1/10)
غير شائع (1 / 1،000 إلى <1/100)
نادر (1/10000 إلى <1/1000)
نادر جدا (<1 / 10،000)
التردد غير معروف لا يمكن تقديره من البيانات المتاحة
الالتهابات والاصابات
مشترك : الهربس الفموي ، الهربس النطاقي الجلدي
نادر جدا : السل
اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي
شائع جدا : اللمفوبيا
مشترك : انخفاض في عدد العدلات
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
مشترك : طفح جلدي وثعلبة
جرعة زائدة
هناك تجربة محدودة مع جرعة زائدة من الكلادريبين عن طريق الفم. من المعروف أن اللمفوبيا تعتمد على الجرعة
يوصى بمراقبة دقيقة بشكل خاص لمعلمات الدم في المرضى الذين تعرضوا لجرعة زائدة من كلادريبين
لا يوجد ترياق محدد معروف لجرعة زائدة من الكلادريبين. يتكون العلاج من المراقبة الدقيقة وبدء التدابير الداعمة المناسبة. قد يلزم النظر في وقف مافنكلاد. بسبب التوزيع السريع والواسع داخل الخلايا والأنسجة ، من غير المرجح أن يزيل غسيل الكلى الكلادريبين إلى حد كبير
الخصائص الديناميكية الدوائية
مجموعة العلاج الدوائي: مثبطات المناعة الانتقائية
آلية العمل
كلادريبين هو نظير نيوكليوزيد من Deoxyadenosine
يحمي استبدال الكلور في حلقة البيورين كلادريبين من التحلل بواسطة أدينوسين ديميناز ، مما يزيد من وقت الإقامة داخل الخلايا لعقار الكلادريبين الأولي. يتم تحقيق الفسفرة اللاحقة للكلادريبين إلى شكل ثلاثي الفوسفات النشط ، 2-كلورو دوكسيدينوسين ثلاثي الفوسفات (Cd-ATP)
بشكل فعال بشكل خاص في الخلايا الليمفاوية ، نظرًا لارتفاع ديوكسيتيدين كيناز (DCK)
وانخفاض نسبيًا
5'-nucleotidase (5'-NTase)
المستويات تفضل نسبة ديوكسيتيدين كيناز العالية إلى 5- نيوكليوتيداز
تراكم كلورو دوكسيدينوسين ثلاثي الفوسفات
مما يجعل الخلايا الليمفاوية معرضة بشكل خاص لموت الخلايا. نتيجة لانخفاض نسبة
DCK / 5'-NTase
، تكون الخلايا الأخرى المشتقة من نخاع العظم أقل تأثراً من الخلايا الليمفاوية
آلية عمل كلورو دوكسيدينوسين ثلاثي الفوسفات الأولية المسببة للاستماتة لها إجراءات مباشرة وغير مباشرة على تخليق الحمض النووي ووظيفة الميتوكوندريا. في تقسيم الخلايا ، يتداخل كلورو دوكسيدينوسين ثلاثي الفوسفات مع تخليق الحمض النووي عن طريق تثبيط اختزال الريبونوكليوتيد ويتنافس مع ديوكسيدينوسين ثلاثي الفوسفات للدمج في الحمض النووي بواسطة بوليميراز الحمض النووي. يتسبب الكلادريبين في خلايا الراحة في حدوث فواصل أحادية السلسلة من الحمض النووي ، واستهلاك النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد السريع ، ونضوب ثلاثي فوسفات الأدينوسين وموت الخلايا. هناك دليل على أن الكلادريبين يمكن أن يتسبب أيضًا في موت الخلايا المبرمج المعتمد على الكاسبيز والمعتمد بشكل مباشر عن طريق إطلاق السيتوكروم ج والعامل المحفز للاستماتة في العصارة الخلوية للخلايا غير المنقسمة
يتضمن علم أمراض التصلب العصبي المتعدد سلسلة معقدة من الأحداث التي تلعب فيها أنواع مختلفة من الخلايا المناعية ، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا البائية ذاتية التفعيل ، دورًا رئيسيًا. لم يتم توضيح الآلية التي يمارس بها كلادريبين آثاره العلاجية في مرض التصلب العصبي المتعدد بشكل كامل ، ولكن يُعتقد أن تأثيره السائد على الخلايا الليمفاوية B و T يقطع سلسلة الأحداث المناعية المركزية لمرض التصلب العصبي المتعدد
قد تفسر الاختلافات في مستويات التعبير عن ديوكسيتيدين كيناز و5- نيوكليوتيداز
بين الأنواع الفرعية للخلايا المناعية الاختلافات في حساسية الخلايا المناعية للكلادريبين. بسبب مستويات التعبير هذه ، تكون خلايا الجهاز المناعي الفطري أقل تأثراً من خلايا الجهاز المناعي التكيفي
خواص حركية الدواء
كلادريبين هو دواء أولي يجب أن يتم فسفرته داخل الخلايا ليصبح نشطًا بيولوجيًا. تمت دراسة الحرائك الدوائية للكلادريبين بعد تناوله عن طريق الفم والوريد في مرضى التصلب المتعدد والمرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة وفي الأنظمة المختبرية
استيعاب
بعد تناوله عن طريق الفم ، يتم امتصاص الكلادريبين بسرعة. نتج عن إعطاء 10 ملغ كلادريبين كلادريبين متوسط تركيز كحد أقصى في النطاق من 22 إلى 29 نانوغرام / مل والمتوسط المقابل للمساحة تحت المنحنى في النطاق من 80 إلى 101 نانوغرام / ساعة / مل
عندما تم إعطاء كلادريبين عن طريق الفم في حالة الصيام ، كان متوسط ت ماكس 0.5 ساعة (المدى 0.5 إلى 1.5 ساعة). عند تناول وجبة غنية بالدهون ، تأخر امتصاص كلادريبين (متوسط ت بحد أقصى 1.5 ساعة ، المدى من 1 إلى 3 ساعات) وتم تقليل سي ماكس بنسبة 29 ٪ (بناءً على المتوسط الهندسي) ، بينما لم تتغير المساحة تحت المنحنى. كان التوافر البيولوجي لـ 10 ملغ كلادريبين عن طريق الفم حوالي 40 ٪ فقط
توزيع
حجم التوزيع كبير ، مما يشير إلى انتشار واسع للأنسجة وامتصاص داخل الخلايا. أظهرت الدراسات أن متوسط حجم توزيع الكلادريبين يتراوح بين 480 إلى 490 لترًا. وكان ارتباط بروتين البلازما بالكلادريبين 20٪ ، ومستقل عن تركيز البلازما
يتم تسهيل توزيع كلادريبين عبر الأغشية البيولوجية عن طريق بروتينات النقل المختلفة ، بما في ذلك
ENT1 و CNT3 و BCRP
تشير الدراسات في المختبر إلى أن تدفق الكلادريبين يرتبط بالحد الأدنى من P-gp. لا يُتوقع حدوث تفاعلات ذات صلة سريريًا مع مثبطات P-gp. لم يتم دراسة العواقب المحتملة لتحريض P-gp على التوافر البيولوجي للكلادريبين بشكل رسمي
أظهرت الدراسات في المختبر امتصاصًا ضئيلًا بوساطة الناقل لكلادريبين في خلايا الكبد البشرية
كلادريبين لديه القدرة على اختراق حاجز الدم في الدماغ. أظهرت دراسة صغيرة أجريت على مرضى السرطان أن نسبة تركيز السائل النخاعي / البلازما تقارب 0.25
يتراكم كلادريبين و / أو مستقلباته الفسفورية بشكل كبير ويتم الاحتفاظ بها في الخلايا الليمفاوية البشرية. في المختبر ، تم العثور على نسب التراكم داخل مقابل خارج الخلية حوالي 30 إلى 40 بالفعل 1 ساعة بعد التعرض كلادريبين
الإستقلاب
تمت دراسة استقلاب الكلادريبين في مرضى التصلب العصبي المتعدد بعد إعطاء قرص واحد 10 ملغ و 3 ملغ في الوريد جرعة واحدة. بعد كل من الإعطاء عن طريق الفم والحقن الوريدي ، كان المركب الأم كلادريبين هو المكون الرئيسي الموجود في البلازما والبول. كان المستقلب 2-كلورودينين مستقلبًا ثانويًا في كل من البلازما والبول ، على سبيل المثال يمثل فقط 3 ٪ من التعرض للعقار الأم في البلازما بعد تناوله عن طريق الفم. يمكن العثور على آثار مستقلبات أخرى فقط في البلازما والبول
في أنظمة الكبد في المختبر ، لوحظ استقلاب ضئيل للكلادريبين 90 ٪ على الأقل لم يتغير كلادريبين
كلادريبين ليس ركيزة ذات صلة بإنزيمات السيتوكروم P450 ولا يُظهر إمكانية كبيرة للعمل كمثبط لـ
CYP1A2 و CYP2B6 و CYP2C8 و CYP2C9 و CYP2C19 و CYP2D6 و CYP2E1 و CYP3A4
لا يُتوقع أن يؤدي تثبيط هذه الإنزيمات أو الأشكال الجينية المتعددة مثل
CYP2D6 أو CYP2C9 أو CYP2C19
إلى تأثيرات مهمة سريريًا على الحرائك الدوائية للكلادريبين أو التعرض لها. كلادريبين ليس له تأثير استقرائي ذي مغزى سريريًا على إنزيمات
CYP1A2 و CYP2B6 و CYP3A4
بعد دخول الخلايا المستهدفة ، يتم فسفرته كلادريبين إلى أحادي الفوسفات
cladribine (Cd-AMP)
بواسطة
DCK
وأيضًا عن طريق
Deoxyguanosine kinase
في الميتوكوندريا
يتم فسفرة
Cd-AMP
إلى
cladribine diphosphate (Cd-ADP) و cladribine triphosphate (Cd-ATP)
يتم تحفيز نزع الفسفرة وإلغاء تنشيط
Cd-AMP
بواسطة السيتوبلازم
5'-NTase(nucleotidase)
في دراسة عن الحرائك الدوائية داخل الخلايا لـ
Cd-AMP و Cd-ATP
في المرضى الذين يعانون من ابيضاض الدم النقوي المزمن ، كانت مستويات
Cd-ATP
تقريبًا نصف مستويات
Cd-AMP
كان عمر النصف داخل الخلايا لـ Cd-AMP 15 ساعة. كان عمر النصف داخل الخلايا لـ Cd-ATP 10 ساعات
إزالة
بناءً على بيانات الحرائك الدوائية المجمعة للسكان من دراسات مختلفة ، كانت القيم المتوسطة للتخلص 22.2 لتر / ساعة للتصفية الكلوية و 23.4 لتر / ساعة للتصفية غير الكلوية. تجاوز التصفية الكلوية معدل الترشيح الكبيبي ، مما يشير إلى إفراز أنبوبي كلوي نشط للكلادريبين
يتكون الجزء غير الكلوي من التخلص من الكلادريبين حوالي 50٪ من استقلاب كبدي ضئيل وتوزيع واسع النطاق داخل الخلايا ومحاصرة لمبدأ كلادريبين النشط
(Cd-ATP)
داخل الحجرة المستهدفة داخل الخلايا أي الخلايا الليمفاوية والقضاء اللاحق من
Cd-ATP
داخل الخلايا وفقًا لدورة الحياة ومسارات القضاء على هذه الخلايا
يبلغ نصف العمر النهائي التقديري لمريض نموذجي من تحليل الحرائك الدوائية للسكان حوالي يوم واحد. ومع ذلك ، لا يؤدي هذا إلى تراكم أي دواء بعد الجرعات اليومية مرة واحدة لأن نصف العمر هذا لا يمثل سوى جزء صغير من المساحة تحت المنحنى
الاعتماد على الجرعة والوقت
بعد تناول الكلادريبين عن طريق الفم عبر نطاق جرعة من 3 إلى 20 مجم ، زاد C max و AUC بطريقة تناسب الجرعة ، مما يشير إلى أن الامتصاص لا يتأثر بالعمليات محدودة المعدل أو القدرة حتى جرعة فموية 20 مجم
لم يلاحظ أي تراكم كبير لتركيز الكلادريبين في البلازما بعد الجرعات المتكررة. لا يوجد ما يشير إلى أن الحرائك الدوائية للكلادريبين قد تتغير بطريقة تعتمد على الوقت بعد الإعطاء المتكرر
الفئات الخاصة
لم يتم إجراء أي دراسات لتقييم الحرائك الدوائية للكلادريبين في كبار السن أو مرضى التصلب المتعدد عند الأطفال ، أو في الأشخاص الذين يعانون من اختلال كلوي أو كبدي
لم يُظهر التحليل الحركي السكاني أي تأثير للعمر من 18 إلى 65 عامًا أو الجنس على الحرائك الدوائية للكلادريبين
القصور الكلوي
تبين أن التصفية الكلوية للكلادريبين تعتمد على تصفية الكرياتينين. بناءً على تحليل الحرائك الدوائية للسكان بما في ذلك المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية مع ضعف كلوي خفيف ، من المتوقع أن ينخفض التصفية الكلية في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف (تصفية الكرياتينين = 60 مل / دقيقة) بشكل معتدل ، مما يؤدي إلى زيادة في التعرض بنسبة 25٪ فقط
اختلال كبدي
يعتبر دور الوظيفة الكبدية للتخلص من الكلادريبين مهملاً
تفاعلات حركية الدواء
أظهرت دراسة تفاعل دوائي في مرضى التصلب المتعدد أن التوافر الحيوي لـ 10 ملغ كلادريبين عن طريق الفم لم يتغير عند تناوله مع البانتوبرازول
قائمة السواغات
هيدروكسي بروبيل بيتاديكس (2-هيدروكسي بروبيل-بيتا-سيكلوديكسترين)
السوربيتول
ستيرات المغنيسيوم
احتياطات خاصة للتخزين
يجب التخزين في العلبة الأصلية لحمايته من الرطوبة
توزيع الجرعة
يتم توفير توزيع الجرعة الإجمالية على مدى سنتين من العلاج في الجدول 1. بالنسبة لبعض نطاقات الوزن ، قد يختلف عدد الأقراص من أسبوع علاج إلى آخر. لم يتم التحقيق في استخدام كلادريبين عن طريق الفم في المرضى الذين يقل وزنهم عن 40 كجم
الجدول 1: جرعة مافنكلاد لكل أسبوع علاج حسب وزن المريض في كل سنة علاج
يوضح الجدول 2 كيفية توزيع العدد الإجمالي للأقراص لكل أسبوع علاج على الأيام الفردية. من المستحسن أن تؤخذ جرعات كلادريبين اليومية في كل أسبوع علاج على فترات 24 ساعة في نفس الوقت تقريبًا كل يوم. إذا كانت الجرعة اليومية تتكون من قرصين ، يتم تناول كلا القرصين معًا كجرعة واحدة
الجدول 2 مافنكلاد 10 مجم أقراص في الأسبوع في اليوم
Nerpharma SRL/Italy
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق