وصف
سيريتينيب هو دواء يستخدم لعلاج نوع معين من سرطان الرئة يسمى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الذي يحتوي على طفرة جينية تسمى إعادة ترتيب سرطان الغدد الليمفاوية الكشمي (ALK). يباع تحت الاسم التجاري Zykadia
يصنف سيريتينيب على أنه من مثبطات التيروزين كينيز (TKI) ، والذي يعمل عن طريق منع نشاط بروتين ALK المسؤول عن تعزيز نمو الخلايا السرطانية. عن طريق تثبيط نشاط بروتين ALK ، يساعد السيريتينيب على إبطاء أو إيقاف نمو الخلايا السرطانية وانتشارها
يستخدم سيريتينيب عادةً في المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم أو النقيلي الذي تطور على الرغم من العلاج السابق بأدوية أخرى. عادة ما يتم تناوله عن طريق الفم في شكل كبسولة ، مرة واحدة يوميًا مع الطعام
مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يكون للسيريتينيب آثار جانبية ، والتي قد تشمل الغثيان والقيء والإسهال والتعب وانخفاض الشهية واضطرابات وظائف الكبد. من المهم مناقشة أي آثار جانبية مع مقدم الرعاية الصحية ، لأنها قد تتطلب عناية طبية أو تغيير الجرعة
دواعي الإستعمال
يستخدم سيريتينيب لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة النقيلي (NSCLC) والذين تكون أورامهم هي سرطان الغدد الليمفاوية الكشمي (ALK) - إيجابية كما تم الكشف عنها بواسطة اختبار معتمد من إدارة الغذاء والدواء
آلية العمل
سيريتينيب هو مثبط للكيناز
أهداف تثبيط سيريتينيب التي تم تحديدها في المقايسات البيوكيميائية أو الخلوية بتركيزات ذات صلة سريريًا تشمل ALK ومستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1R) ومستقبل الأنسولين (InsR) و ROS1
من بين هؤلاء ، فإن سيريتينيب هو الأكثر نشاطًا ضد ALK. قام سيريتينيب بتثبيط الفسفرة الذاتية لـ ALK و ALK بوساطة الفسفرة لبروتين إشارات المصب STAT3 ، وانتشار الخلايا السرطانية المعتمدة على ALK في الاختبارات المختبرية والحيوية
الامتصاص : بعد تناول سيرتينيب عن طريق الفم في المرضى ، تصل مستويات البلازما القصوى (C max) من سيريتينيب في حوالي 4 إلى 6 ساعات ، وزادت جرعة AUC و C القصوى بشكل متناسب أكثر من 50 إلى 750 مجم في ظل ظروف الصيام
لم يتم تحديد التوافر الحيوي المطلق لـ سيريتينيب
التوزيع : يرتبط سيرتينيب بنسبة 97٪ ببروتينات البلازما البشرية ، بغض النظر عن تركيز الدواء. الحجم الظاهر للتوزيع هو 4230 لترًا بعد جرعة واحدة 750 مجم من سيريتينيب صيام في المرضى
يحتوي سيريتينيب أيضًا على توزيع تفضيلي طفيف لخلايا الدم الحمراء ، بالنسبة إلى البلازما ، بمتوسط نسبة الدم في المختبر إلى البلازما 1.35
القضاء : بعد واحدة 750 ملغ صام سيريتينيب جرعة، وكانت هندسية يعني البلازما واضح محطة نصف العمر (t½) من سيريتينيب 41 ساعة في المرضى. يوضح سيريتينيب PK غير الخطية بمرور الوقت. كان التصفية الظاهرية الهندسية لـ سيريتينيب أقل عند الحالة المستقرة (33.2 لتر / ساعة) بعد جرعة 750 مجم يوميًا مقارنة بجرعة 750 مجم واحدة (88.5 لتر / ساعة)
الأيض: أظهرت الدراسات في المختبر أن CYP3A كان الإنزيم الرئيسي الذي يشارك في التصفية الأيضية لسيريتينيب
بعد تناول جرعة واحدة من سيريتينيب بعلامة إشعاعية 750 مجم تحت ظروف الصيام عن طريق الفم ، كان سيريتينيب كمركب رئيسي هو المكون الرئيسي (82٪) في البلازما البشرية
الإخراج : بعد تناول جرعة واحدة من سيريتينيب بعلامة إشعاعية 750 مجم تحت ظروف الصيام ، تم استرداد 92.3٪ من الجرعة المعطاة في البراز مع 68٪ كمركب رئيسي غير متغير بينما تم استرداد 1.3٪ من الجرعة المعطاة في البول
الجرعة وطريقة الاستعمال
يجب اختيار المرضى لعلاج NSCLC النقيلي باستخدام سيريتينيب بناءً على وجود إيجابية ALK في عينات الورم
الجرعة الموصى بها من سيريتينيب هي 450 مجم عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا مع الطعام حتى تطور المرض أو تسمم غير مقبول
إذا ضاعت جرعة من سيريتينيب ، فيجب تعويض هذه الجرعة ما لم تكن الجرعة التالية مستحقة في غضون 12 ساعة. في حالة حدوث القيء أثناء العلاج ، لا ينبغي إعطاء جرعة إضافية ويجب الاستمرار في الجرعة التالية المقررة من سيريتينيب. أو حسب توجيهات الطبيب المسجل
التفاعلات الدوائية
تأثير الأدوية الأخرى على سيريتينيب : مثبطات CYP3A القوية: مثبط قوي CYP3A4 / P-gp (كيتوكونازول) يزيد من التعرض الجهازي لسيريتينيب لذا يجب تجنبه
إذا كان الاستخدام المتزامن لمثبطات CYP3A القوية بما في ذلك بعض مضادات الفيروسات مثل ريتونافير والمضادات الحيوية الماكروليد مثل تيليثروميسين ومضادات الفطريات مثل الكيتوكونازول والنيفازودون أمرًا لا مفر منه ، فيجب تقليل جرعة سيريتينيب بمقدار الثلث تقريبًا وتقريبها إلى أقرب مضاعف لقوة جرعة 150 مجم
بعد التوقف عن استخدام مثبط قوي لـ CYP3A ، يجب استئناف جرعة سيريتينيب التي تم تناولها قبل بدء مثبط CYP3A القوي. لا ينبغي تناول الجريب فروت وعصير الجريب فروت لأنها قد تمنع CYP3A
محرضات CYP3A القوية: أدى محفز قوي CYP3A4 / P-gp
ريفامبين إلى تقليل التعرض الجهازي لسيريتينيب. يجب تجنب الاستخدام المتزامن لمحفزات CYP3A القوية مثل
Carbamazepine و Phenytoin و Rifampin و St. John's Wort
أثناء العلاج باستخدام سيريتينيب
تأثير سيريتينيب على العقاقير الأخرى : ركائز CYP3A: زاد سيريتينيب التعرض الجهازي لركيزة CYP3A الحساسة ميدازولام لذلك يجب تجنبها
إذا كان الاستخدام المتزامن أمرًا لا مفر منه ، فيجب النظر في تقليل جرعة ركائز CYP3A الحساسة. إذا تمت إضافة سيريتينيب مع ركائز CYP3A أخرى ، فيجب الرجوع إلى ملصق الركيزة CYP3A لتوصية الجرعة مع مثبطات CYP3A القوية
ركائز CYP2C9: زاد سيريتينيب من التعرض الجهازي لركيزة CYP2C9 الوارفارين
يجب زيادة تكرار مراقبة INR إذا كان التناول المتزامن مع الوارفارين أمرًا لا مفر منه حيث يمكن تعزيز التأثير المضاد للتخثر للوارفارين
يجب تجنب التناول المتزامن لـ سيريتينيب مع ركائز CYP2C9 حيث قد يؤدي الحد الأدنى من تغيرات التركيز إلى سمية خطيرة. إذا كان الاستخدام المتزامن لهذه الركائز CYP2C9 أمرًا لا مفر منه ، فيجب النظر في تقليل الجرعة للركائز CYP2C9 المشتركة
موانع الإستخدام
يمنع استخدامه للمرضى الذين يعانون من فرط الحساسية المعروفة لسيريتينيب أو أي من مكونات هذا المنتج
الآثار الجانبية
التفاعلات العكسية المعوية
السمية الكبدية
مرض الرئة الخلالي / التهاب الرئة
إطالة فترة QT
ارتفاع السكر في الدم
بطء القلب
التهاب البنكرياس
الحمل والرضاعة
يمكن أن يسبب سيريتينيب ضررًا للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل. إذا تم استخدامه أثناء الحمل أو إذا حملت المريضة أثناء تناولها ، يجب إخبار المريضة بالخطر المحتمل على الجنين
لا توجد معطيات بخصوص وجود سيريتينيب أو مستقلباته في لبن الأم ، أو تأثيره على الرضيع أو تأثيره على إنتاج الحليب. بسبب احتمالية حدوث تفاعلات ضائرة خطيرة بما في ذلك التفاعلات الضائرة المعدية المعوية ، السمية الكبدية ، الالتهاب الرئوي ، بطء القلب والتهاب البنكرياس ، يجب نصح المرأة بعدم الإرضاع أثناء العلاج بسيرينيب ولمدة أسبوعين بعد الانتهاء من العلاج
الاحتياطات والتحذيرات
التفاعلات العكسية المعدية المعوية : سمية معدية معوية شديدة حدثت عند المرضى المعالجين بـ سيريتينيب 750 مجم تحت ظروف الصيام. حدث الإسهال أو الغثيان أو القيء أو آلام البطن في 95٪ من 925 مريضًا ، بما في ذلك الحالات الشديدة (الدرجة 3 أو 4) في 14٪ من المرضى الذين عولجوا بـ سيريتينيب عبر الدراسات السريرية
حدث إسهال أو غثيان أو قيء أو آلام في البطن تؤدي إلى انقطاع الجرعة أو انخفاضها في 36٪ من المرضى مما أدى إلى توقف العلاج في 1.6٪ من المرضى
يجب مراقبة المرضى وإدارتهم باستخدام معايير الرعاية ، بما في ذلك مضادات الإسهال ومضادات القيء أو استبدال السوائل ، كما هو محدد
بناءً على شدة التفاعل الدوائي الضار ، يجب إيقاف سيريتينيب مع استئناف بجرعة مخفضة
السمية الكبدية: تحدث سمية كبدية ناتجة عن الأدوية عند المرضى المعالجين بسيريتينيب
حدثت الارتفاعات في Alanine aminotransferase (ALT) التي تزيد عن 5 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي (ULN) بنسبة 28٪ ، وحدثت الارتفاعات في الأسبارتات aminotransferase (AST) أكبر من 5 مرات في 16٪ من 925 مريضًا عبر الدراسات السريرية
الارتفاعات المتزامنة في ALT أكبر من 3 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي وإجمالي البيليروبين أكبر من مرتين من الحد الأعلى الطبيعي ، مع الفوسفاتيز القلوي أقل من مرتين من الحد الأعلى الطبيعي حدث في 0.3 ٪ من المرضى عبر الدراسات السريرية
ما يقرب من 1.0 ٪ من المرضى يحتاجون إلى وقف دائم بسبب السمية الكبدية. يجب أن تتم مراقبته من خلال الفحوصات المخبرية للكبد بما في ذلك ALT و AST وإجمالي البيليروبين مرة واحدة في الشهر وكما هو محدد سريريًا ، مع إجراء اختبارات أكثر تكرارًا في المرضى الذين يطورون ارتفاع ترانساميناز
مرض الرئة الخلالي (ILD) / التهاب الرئة: حدث التهاب رئوي / التهاب رئوي حاد أو مهدد للحياة أو مميت في المرضى الذين عولجوا بسيريتينيب. من خلال الدراسات السريرية ، تم الإبلاغ عن مرض ILD / التهاب رئوي في 2.4 ٪ من 925 مريضًا تم علاجهم باستخدام سيريتينيب
تم الإبلاغ عن معايير المصطلحات الشائعة للمعهد الوطني للسرطان للأحداث الضائرة (NCI CTCAE) من الدرجة 3 أو 4 ILD / التهاب رئوي في 1.3 ٪ من المرضى ، مع الإبلاغ عن أحداث قاتلة في 0.2 ٪ من المرضى. توقف عشرة مرضى (1.1٪) عن تناول سيريتينيب عبر الدراسات السريرية بسبب مرض ILD / التهاب رئوي. يجب مراقبة المرضى بحثًا عن الأعراض الرئوية التي تدل على مرض ILD / التهاب رئوي
إطالة فترة QT: إطالة فترة QTc ، والتي قد تؤدي إلى زيادة خطر عدم انتظام ضربات القلب البطيني على سبيل المثال ، torsades de pointes أو الموت المفاجئ ، حدث في المرضى الذين عولجوا بـ سيريتينيب
عبر الدراسات السريرية ، شهد 6 ٪ من 919 مريضًا بتقييم واحد على الأقل لتخطيط القلب بعد خط الأساس زيادة فاصل QTc على خط الأساس لأكثر من 60 ميللي ثانية
تم العثور على ما يقرب من 1.3 ٪ من المرضى الذين يتناولون سيريتينيب 750 ملغ صائمين لديهم QTc أكبر من 500 ميللي ثانية
عند الإمكان ، يجب تجنب استخدام سيريتينيب في المرضى الذين يعانون من متلازمة QT الطويلة الخلقية
يجب إجراء مراقبة دورية باستخدام مخطط كهربية القلب (ECGs) والكهارل في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، أو عدم انتظام ضربات القلب ، أو تشوهات الكهارل ، أو أولئك الذين يتناولون الأدوية المعروفة بإطالة فترة QTc
ارتفاع السكر في الدم: حدث ارتفاع السكر في الدم في المرضى الذين يتلقون سيريتينيب. من خلال الدراسات السريرية ، حدث ارتفاع السكر في الدم من الدرجة 3 أو 4 من اختبار CTCAE ، بناءً على القيم المختبرية ، في 13٪ من أصل 925 مريضًا
يجب مراقبة صيام الجلوكوز في الدم قبل بدء العلاج بـ سيريتينيب وبشكل دوري بعد ذلك كما هو محدد سريريًا. بناءً على شدة التفاعل الدوائي الضار ، يجب إيقاف سيريتينيب حتى يتم التحكم في ارتفاع السكر في الدم بشكل كافٍ ، ثم استئناف سيريتينيب بجرعة مخفضة
بطء القلب: حدوث بطء في القلب عند المرضى الذين يتلقون سيريتينيب. عبر الدراسات السريرية ، لوحظ أن بطء القلب الجيبي ، الذي يُعرَّف على أنه معدل ضربات قلب أقل من 50 نبضة في الدقيقة ، كان نتيجة جديدة في 1٪ من 925 مريضًا
تم الإبلاغ عن بطء القلب كتفاعل دوائي ضار في 1 ٪ من المرضى. لا يحتاج أي مريض إلى التوقف عن العلاج ، و 0.1 ٪ يتطلب الانقطاع مع تقليل الجرعة اللاحقة لبطء القلب
يجب تجنب استخدام سيريتينيب بالاقتران مع العوامل الأخرى المعروفة بأنها تسبب بطء القلب على سبيل المثال ، حاصرات بيتا ، وحاصرات قنوات الكالسيوم nondihydropyridine ، والكلونيدين ، والديجوكسين إلى أقصى حد ممكن
يجب مراقبة معدل ضربات القلب وضغط الدم بانتظام. في حالات بطء القلب المصحوب بأعراض والذي لا يهدد الحياة ، يجب إيقاف سيريتينيب حتى الشفاء من بطء القلب بدون أعراض أو معدل ضربات القلب 60 نبضة في الدقيقة أو أعلى ،
التهاب البنكرياس : يحدث التهاب البنكرياس في المرضى الذين يتلقون سيريتينيب. حدث التهاب البنكرياس ، بما في ذلك حالة وفاة واحدة ، في أقل من 1٪ من المرضى الذين عولجوا بـ سيريتينيب في الدراسات السريرية
حدثت ارتفاعات CTCAE من الدرجة 3 أو 4 من الأميليز في 7٪ من المرضى الذين تلقوا سيريتينيب عبر الدراسات السريرية ، بينما حدثت ارتفاعات CTCAE من الدرجة 3 أو 4 من الليباز في 14٪ من المرضى
يجب مراقبة الليباز والأميلاز قبل بدء العلاج بـ سيريتينيب وبشكل دوري بعد ذلك كما هو محدد سريريًا. بناءً على شدة التشوهات المختبرية ، يجب إيقاف سيريتينيب مع استئناف بجرعة مخفضة
سمية الجنين: بناءً على آلية عملها والنتائج التي توصلت إليها الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، يمكن أن يسبب سيريتينيب ضررًا للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل. يجب إخطار النساء الحوامل بالمخاطر المحتملة على الجنين
يجب نصح الإناث ذوات القدرة على الإنجاب باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج بـ سيريتينيب ولمدة 6 أشهر بعد الانتهاء من العلاج
بناءً على احتمالية السمية الجينية ، يجب نصح الذكور الذين لديهم شريكة ذات إمكانات تناسلية باستخدام الواقي الذكري أثناء العلاج بـ سيريتينيب ولمدة 3 أشهر بعد الانتهاء من العلاج
استخدام في المجموعات الخاصة
الإناث : يمكن أن يسبب سيريتينيب ضررًا للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل. يجب نصح الإناث ذوات القدرة على الإنجاب باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج بـ سيريتينيب ولمدة 6 أشهر بعد الانتهاء من العلاج
الذكور : بناءً على احتمالية السمية الجينية ، ينبغي نصح الذكور الذين لديهم شريكة ذات إمكانات إنجابية باستخدام الواقي الذكري أثناء العلاج بـ سيريتينيب ولمدة 3 أشهر بعد الانتهاء من العلاج
الاستخدام عند الأطفال : لم تثبت سلامة وفعالية دواء سيريتينيب لدى مرضى الأطفال
استخدام الشيخوخة: من بين 925 مريضًا في الدراسات السريرية لـ سيريتينيب ، كان 18٪ منهم 65 عامًا أو أكثر ، بينما كان 5٪ منهم 75 عامًا أو أكثر. لم يلاحظ أي فروق إجمالية في السلامة أو الفعالية بين هؤلاء الموضوعات والمواضيع الأصغر سنا
كبدي : للمرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (تشايلد-بف C)، وجرعة من سيريتينيب ينبغي خفض بمقدار الثلث تقريبا، وتقريبه إلى أقرب مضاعف من قوة جرعة 150 ملغ
لا ينصح بتعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف (Child-Pugh A) أو معتدل (Child-Pugh B)
شروط التخزين
يحفظ في درجة حرارة أقل من 30 درجة مئوية في مكان بارد وجاف ، بعيدًا عن أشعة الشمس. يحفظ بعيدا عن متناول الأطفال
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق