الاستخدامات
يشار إلى سيبونيمود لعلاج المرضى البالغين المصابين بالتصلب المتعدد التدريجي الثانوي (SPMS) مع المرض النشط الذي يتضح من الانتكاسات أو سمات التصوير للنشاط الالتهابي
الجرعات
يجب أن يبدأ العلاج بـ سيبونيمود ويشرف عليه طبيب من ذوي الخبرة في إدارة التصلب المتعدد
قبل بدء العلاج ، يجب إجراء التنميط الجيني للمرضى من أجل CYP2C9 لتحديد حالة المستقلب CYP2C9
في المرضى الذين يعانون من النمط الجيني CYP2C9 3 * 3 ، لا ينبغي استخدام سيبونيمود
في المرضى الذين يعانون من النمط الجيني CYP2C9 * 2 * 3 أو * 1 * 3 ، جرعة المداومة الموصى بها هي 1 مجم تؤخذ مرة واحدة يوميًا أربعة أقراص من 0.25 مجم
جرعة الصيانة الموصى بها من سيبونيمود في جميع مرضى النمط الجيني CYP2C9 الأخرى هي 2 ملغ
يتم تناول سيبونيمود مرة واحدة يوميًا
الجرعات: بدء العلاج: يجب أن يبدأ العلاج بحزمة معايرة تستمر لمدة 5 أيام
يبدأ العلاج بـ 0.25 مجم مرة واحدة يوميًا في اليومين الأول والثاني ، تليها الجرعات مرة واحدة يوميًا 0.5 مجم في اليوم الثالث ، و 0.75 مجم في اليوم الرابع ، و 1.25 مجم في اليوم الخامس ، للوصول إلى جرعة المداومة الموصوفة للمريض من سيبونيمود بدءًا من اليوم السادس
خلال الأيام الستة الأولى من بدء العلاج ، يجب تناول الجرعة اليومية الموصى بها مرة واحدة يوميًا في الصباح مع أو بدون طعام
الجرعات الفائتة أثناء بدء العلاج: خلال الأيام الستة الأولى من العلاج ، إذا ضاعت جرعة المعايرة في يوم واحد ، فيجب إعادة بدء العلاج باستخدام حزمة معايرة جديدة
الجرعة الفائتة بعد اليوم السادس: إذا ضاعت جرعة ، يجب أن تؤخذ الجرعة الموصوفة في الوقت المحدد التالي ؛ لا ينبغي مضاعفة الجرعة التالية
إعادة الشروع في علاج الصيانة بعد انقطاع العلاج: في حالة توقف علاج الصيانة لمدة 4 جرعات يومية متتالية أو أكثر ، يجب إعادة بدء سيبونيمود بحزمة معايرة جديدة
الفئات السكانية الخاصة: كبار السن: لم يتم دراسة سيبونيمود في المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا وما فوق. شملت الدراسات السريرية المرضى حتى سن 61 عامًا. يجب استخدام سيبونيمود بحذر عند كبار السن بسبب عدم كفاية البيانات حول السلامة والفعالية
القصور الكلوي:بناءً على دراسات علم الأدوية السريرية ، لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي
القصور الكبدي: يجب عدم استخدام سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد Child-Pugh class C
على الرغم من عدم الحاجة إلى تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو معتدل ، يجب توخي الحذر عند بدء العلاج لدى هؤلاء المرضى
الأطفال: لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية سيبونيمود في الأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 0 و 18 عامًا. لا توجد بيانات متاحة
طريقة التناول: عن طريق الفم. يؤخذ سيبونيمود مع أو بدون طعام
يجب ابتلاع الأقراص المطلية بالكامل بالماء
جرعة زائدة
في الأشخاص الأصحاء ، تم تحديد الجرعة القصوى المسموح بها لتكون 25 مجم بناءً على حدوث بطء القلب المصحوب بأعراض بعد جرعة واحدة 75 مجم. تلقى عدد قليل من الأشخاص جرعات غير مقصودة تصل إلى 200 ملغ يوميًا لمدة 3 إلى 4 أيام وشهدوا ارتفاعات خفيفة إلى معتدلة عابرة في اختبارات وظائف الكبد
يعاني مريض واحد لديه تاريخ من الاكتئاب من تناول 84 ملغ من سيبونيمودارتفاعًا طفيفًا في ترانس أميناس الكبد
إذا كانت الجرعة الزائدة تشكل أول تعرض ل سيبونيمود أو حدثت أثناء مرحلة معايرة الجرعة من سيبونيمود ، فمن المهم ملاحظة علامات وأعراض بطء القلب ، والتي يمكن أن تشمل المراقبة طوال الليل. مطلوب قياسات منتظمة لمعدل النبض وضغط الدم ويجب إجراء مخطط كهربية القلب
لا يوجد ترياق محدد ل سيبونيمود متاح. لن يؤدي غسيل الكلى ولا تبادل البلازما إلى إزالة مجدية لـ سيبونيمود من الجسم
موانع الإستعمال
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو الفول السوداني أو فول الصويا أو أي من السواغات المذكورة في الوصف
متلازمة نقص المناعة تاريخ من اعتلال بيضاء الدماغ
متعدد البؤر التدريجي أو التهاب السحايا بالمستخفيات
الأورام الخبيثة النشطة ضعف الكبد الحاد
(فئة C Child-Pugh)
المرضى الذين عانوا في الأشهر الستة الماضية من احتشاء عضلة القلب (MI)
أو الذبحة الصدرية غير المستقرة
أو السكتة الدماغية / النوبة الإقفارية العابرة (TIA)
أو قصور القلب اللا تعويضي الذي يتطلب علاجًا للمرضى الداخليين
أوفشل القلب من الدرجة الثالثة / الرابعة
المرضى الذين لديهم تاريخ من الإحصار الأذيني البطيني من النوع الثاني من سيبونيمود من الدرجة الثانية أو إحصار الأذين البطيني من الدرجة الثالثة أو إحصار القلب الأذيني الصيني أو متلازمة الجيوب الأنفية المريضة ، إذا لم يرتدوا جهاز تنظيم ضربات القلب
المرضى متماثلي اللواقح من أجل CYP2C9 * 3 (CYP2C9 * 3 * 3) مستقلب ضعيف
إحتياطات خاصة
العدوى: خطر العدوى: التأثير الديناميكي الدوائي الأساسي لـ سيبونيمود هو التخفيض المعتمد على الجرعة في عدد الخلايا الليمفاوية المحيطية إلى 20-30٪ من القيم الأساسية. هذا يرجع إلى عزل الخلايا الليمفاوية في الأنسجة اللمفاوية القابلة للانعكاس
قد تزيد تأثيرات جهاز المناعة من سيبونيمود من خطر الإصابة بالعدوى
قبل بدء العلاج ، يجب أن يتوفر تعداد دم كامل حديث أي خلال آخر 6 أشهر أو بعد التوقف عن العلاج السابق
يوصى أيضًا بتقييم تعداد الدم الكامل بشكل دوري أثناء العلاج
عدد الخلايا الليمفاوية المطلقة <0.2 × 10 9/ لتر ، إذا تم تأكيده ، يجب أن يؤدي إلى تقليل الجرعة إلى 1 مجم ، لأنه في الدراسات السريرية تم تخفيض جرعة سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من تعداد الخلايا الليمفاوية المطلق <0.2 × 10 9 / لتر
. يجب أن تؤدي التعدادات اللمفاوية المطلقة المؤكدة <0.2 × 10 9 / لتر في مريض يتلقى بالفعل سيبونيمود 1 ملغ إلى توقف علاج سيبونيمود حتى يصل المستوى إلى 0.6 × 10 9 / لتر عند إمكانية إعادة بدء سيبونيمود
يجب تأخير بدء العلاج في المرضى الذين يعانون من عدوى نشطة وخيمة حتى حلها. نظرًا لأن التأثيرات الديناميكية الدوائية المتبقية ، مثل تقليل التأثيرات على تعداد الخلايا الليمفاوية المحيطية ، قد تستمر لمدة تصل إلى 3 إلى 4 أسابيع بعد التوقف ، يجب أن تستمر يقظة العدوى طوال هذه الفترة
يجب توجيه المرضى لإبلاغ طبيبهم بأعراض العدوى على الفور. يجب استخدام استراتيجيات تشخيصية وعلاجية فعالة في المرضى الذين يعانون من أعراض العدوى أثناء العلاج. يجب النظر في تعليق العلاج بـ سيبونيمود إذا أصيب المريض بعدوى خطيرة
تم الإبلاغ عن حالة التهاب السحايا بالمكورات الخفية (CM) لـ سيبونيمود. تم الإبلاغ عن حالات CM لمغير مستقبلات
sphingosine 1-phosphate (S1P)
يجب أن يخضع المرضى الذين يعانون من أعراض وعلامات متوافقة مع CM إلى تقييم تشخيصي سريع. يجب تعليق علاج سيبونيمود حتى يتم استبعاد CM. إذا تم تشخيص CM ، يجب البدء في العلاج المناسب
لم يتم الإبلاغ عن أي حالات من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التدريجي (PML) لـ سيبونيمود في برنامج التطوير ؛ ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عنها لمغير مستقبل S1P آخر. يجب أن يكون الأطباء متيقظين للأعراض السريرية أو نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) التي قد توحي بـ PML. في حالة الاشتباه في اعتلال الدماغ الكبدي المزمن ، يجب تعليق علاج سيبونيمود حتى يتم استبعاد اعتلال PML.
تم الإبلاغ عن حالات عدوى فيروس الهربس بما في ذلك حالة إعادة تنشيط عدوى فيروس الحماق النطاقي [VZV] التي تؤدي إلى التهاب السحايا النطاقي الحماقي في برنامج تطوير سيبونيمود
المرضى الذين ليس لديهم تاريخ مؤكد من الطبيب للإصابة بالحماق أو بدون توثيق لدورة كاملة من التطعيم ضد VZV يجب اختبارهم للأجسام المضادة لـ VZV قبل البدء في سيبونيمود
التطعيم: يوصى بدورة كاملة من التطعيم بلقاح الحماق للمرضى سلبيي الأجسام المضادة قبل بدء العلاج بـ سيبونيمود ، وبعد ذلك يجب تأجيل بدء العلاج لمدة شهر واحد للسماح بالتأثير الكامل للتطعيم
يجب تجنب استخدام اللقاحات الحية الموهنة أثناء تناول المرضى لـ سيبونيمود ولمدة 4 أسابيع بعد التوقف عن العلاج
قد تكون التطعيمات أقل فعالية إذا تم إعطاؤها أثناء علاج سيبونيمود. يوصى بوقف العلاج قبل أسبوع واحد من التطعيم المخطط له حتى 4 أسابيع بعد ذلك. عند إيقاف علاج سيبونيمود للتلقيح ، ينبغي النظر في العودة المحتملة لنشاط المرض
العلاج المتزامن مع العلاجات المضادة للأورام أو المعدلة للمناعة أو العلاجات المثبطة للمناعة: يجب تناول العلاجات المضادة للأورام أو المعدلة للمناعة أو المثبطة للمناعة بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات بحذر بسبب مخاطر تأثيرات الجهاز المناعي الإضافية أثناء هذا العلاج
الوذمة البقعية: تم الإبلاغ عن الوذمة البقعية مع أو بدون أعراض بصرية بشكل متكرر على سيبونيمود (1.8 ٪) مقارنةً بالدواء الوهمي (0.2 ٪) في المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية. حدثت غالبية الحالات خلال الأشهر الثلاثة أو الأربعة الأولى من العلاج. لذلك يوصى بإجراء تقييم طب العيون بعد 3-4 أشهر من بدء العلاج. نظرًا لحدوث حالات من الوذمة البقعية أيضًا في العلاج طويل الأمد ، يجب على المرضى الإبلاغ عن اضطرابات بصرية في أي وقت أثناء علاج سيبونيمود ويوصى بتقييم قاع العين ، بما في ذلك البقعة
لا ينبغي أن يبدأ علاج سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من الوذمة البقعية حتى يتم حلها
يجب استخدام سيبونيمود بحذر في المرضى الذين لديهم تاريخ من داء السكري أو التهاب القزحية أو أمراض الشبكية الكامنة / الموجودة بسبب زيادة محتملة في خطر الإصابة بالوذمة البقعية. من المستحسن أن يخضع هؤلاء المرضى لتقييم طب العيون قبل بدء العلاج وبشكل منتظم أثناء تلقي علاج سيبونيمود للكشف عن الوذمة البقعية
لم يتم تقييم استمرار علاج سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من الوذمة البقعية. يوصى بإيقاف سيبونيمود إذا أصيب المريض بالوذمة البقعية. إن اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان يجب إعادة بدء سيبونيمود أم لا بعد القرار يجب أن يأخذ في الاعتبار الفوائد والمخاطر المحتملة للمريض الفردي
بطء عدم انتظام ضربات القلب:انخفاض معدل ضربات القلب: يؤدي بدء علاج سيبونيمود إلى انخفاض عابر في معدل ضربات القلب
، وبالتالي يتم تطبيق مخطط معايرة للوصول إلى جرعة الصيانة في اليوم السادس في بداية العلاج
بعد جرعة المعايرة الأولى ، يبدأ انخفاض معدل ضربات القلب في غضون ساعة واحدة ويكون الانخفاض في اليوم الأول إلى أقصى حد عند حوالي 3 إلى 4 ساعات. مع استمرار المعايرة ، لوحظ مزيد من الانخفاض في معدل ضربات القلب في الأيام اللاحقة ، مع الوصول إلى أقصى انخفاض من اليوم الأول خط الأساس في اليوم الخامس إلى السادس. لوحظ أعلى انخفاض يومي بعد الجرعة في متوسط معدل ضربات القلب المطلق بالساعة في اليوم الأول ، مع انخفاض النبض بمعدل 5 إلى 6 نبضة في الدقيقة. يكون الانخفاض اللاحق للجرعة في الأيام التالية أقل وضوحًا. مع استمرار الجرعات ، يبدأ معدل ضربات القلب في الزيادة بعد اليوم السادس ويصل إلى مستويات الدواء الوهمي في غضون 10 أيام بعد بدء العلاج
نادرا ما لوحظت معدلات ضربات القلب أقل من 40 نبضة في الدقيقة. كان المرضى الذين عانوا من بطء القلب بدون أعراض بشكل عام. عانى عدد قليل من المرضى من أعراض خفيفة إلى متوسطة بما في ذلك الدوخة وألم الصدر غير القلبي ، والذي تم حله في غضون 24 ساعة دون تدخل . إذا لزم الأمر ، يمكن عكس الانخفاض في معدل ضربات القلب الناجم عن سيبونيمود عن طريق الجرعات الوريدية من الأتروبين أو الأيزوبرينالين
التوصيل الأذيني البطيني: ارتبط بدء علاج سيبونيمود بتأخيرات عابرة في التوصيل الأذيني البطيني تتبع نمطًا زمنيًا مشابهًا للانخفاض الملحوظ في معدل ضربات القلب أثناء معايرة الجرعة. يتجلى التأخير في التوصيل الأذيني البطيني في معظم الحالات على شكل كتل أذينية بطينية من الدرجة الأولى (AV) (فاصل PR طويل على مخطط كهربية القلب). في الدراسات السريرية ، لوحظ وجود كتل من الدرجة الثانية ، عادةً من نوع Mobitz I (Wenckebach) ، في أقل من 1.7٪ من المرضى في وقت بدء العلاج. كانت تشوهات التوصيل عابرة ، بدون أعراض ، وتم حلها في غضون 24 ساعة ولم تتطلب التوقف عن العلاج
توصية ببدء العلاج في المرضى الذين يعانون من بعض الحالات القلبية الموجودة مسبقًا: كإجراء وقائي ، يجب ملاحظة المرضى الذين يعانون من الحالات القلبية التالية لمدة 6 ساعات بعد الجرعة الأولى من سيبونيمود بحثًا عن علامات وأعراض بطء القلب : بطء القلب الجيبي معدل ضربات القلب <55 نبضة في الدقيقة ؛ تاريخ كتلة AV من الدرجة الأولى أو الثانية [Mobitz type I] ؛ تاريخ احتشاء عضلة القلب. أو تاريخ قصور القلب المرضى الذين يعانون من الصنف الأول والثاني من NYHA
في هؤلاء المرضى ، يوصى بإجراء مخطط كهربية القلب (ECG) قبل الجرعات وفي نهاية فترة المراقبة. في حالة حدوث اضطراب النظم البطيء بعد الجرعة أو الأعراض المرتبطة بالتوصيل أو إذا أظهر تخطيط القلب بعد 6 ساعات من الجرعة بداية جديدة من الدرجة الثانية أو كتلة AV أعلى أو QTc 500 ميللي ثانية ، يجب البدء في الإدارة المناسبة واستمرار المراقبة حتى يتم حل الأعراض / النتائج . إذا كان العلاج الدوائي مطلوبًا ، يجب أن تستمر المراقبة طوال الليل ويجب تكرار المراقبة لمدة 6 ساعات بعد الجرعة الثانية
نظرًا لخطر حدوث اضطرابات خطيرة في ضربات القلب أو بطء القلب الشديد ، لا ينبغي استخدام سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من: تاريخ من بطء القلب المصحوب بأعراض أو إغماء متكرر ؛ ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط أو انقطاع النفس النومي الشديد غير المعالج
في مثل هؤلاء المرضى ، يجب النظر في العلاج باستخدام سيبونيمود فقط إذا كانت الفوائد المتوقعة تفوق المخاطر المحتملة ، ويجب طلب المشورة من طبيب القلب قبل بدء العلاج من أجل تحديد استراتيجية المراقبة الأنسب.
أظهرت دراسة شاملة لـ كيوتي عدم وجود تأثير مباشر مهم لإطالة كيوتي ولا يرتبط سيبونيمود بإمكانية عدم انتظام ضربات القلب المرتبطة بإطالة كيوتي
قد يؤدي بدء العلاج إلى انخفاض معدل ضربات القلب وإطالة غير مباشرة لفترة كيوتي أثناء مرحلة المعايرة. لم تتم دراسة سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من إطالة كيوتي كبيرة (QTc> 500 ميللي ثانية) أو الذين عولجوا بمنتجات طبية لإطالة كيوتي. إذا تم أخذ العلاج بـ سيبونيمود في الاعتبار في المرضى الذين يعانون من إطالة كيوتي الهامة الموجودة مسبقًا أو الذين يعالجون بالفعل بمنتجات طبية لإطالة كيوتي ذات خصائص معروفة لاضطراب النظم ، فيجب طلب المشورة من طبيب القلب قبل بدء العلاج من أجل تحديد أكثر استراتيجية مراقبة مناسبة أثناء بدء العلاج
لم يتم دراسة سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من عدم انتظام ضربات القلب التي تتطلب العلاج بالفئة Ia مثل الكينيدين ، بروكاييناميد أو الفئة الثالثة مثل الأميودارون ، السوتالول من المنتجات الطبية المضادة لاضطراب النظم. ارتبطت المنتجات الطبية المضادة لاضطراب النظم من الصنف الأول أ والفئة الثالثة بحالات تورساد دي بوانت في المرضى الذين يعانون من بطء القلب. نظرًا لأن بدء العلاج يؤدي إلى انخفاض معدل ضربات القلب ، فلا ينبغي استخدام سيبونيمود بالتزامن مع هذه المنتجات الطبية أثناء بدء العلاج
الخبرة محدودة في المرضى الذين يتلقون علاجًا متزامنًا مع حاصرات قنوات الكالسيوم الخافضة لمعدل ضربات القلب مثل فيراباميل أو ديلتيازيم أو مواد أخرى قد تقلل من معدل ضربات القلب مثل إيفابرادين أو ديجوكسين حيث لم يتم دراسة هذه المنتجات الطبية في المرضى الذين يتلقون سيبونيمود في الدراسات السريرية. قد يترافق الاستخدام المتزامن لهذه المواد أثناء بدء العلاج مع بطء القلب الشديد وإحصار القلب. نظرًا للتأثير الإضافي المحتمل على معدل ضربات القلب ، لا ينبغي عمومًا بدء العلاج باستخدام سيبونيمود في المرضى الذين يتم علاجهم في نفس الوقت بهذه المواد
في مثل هؤلاء المرضى ، لا ينبغي النظر في العلاج باستخدام سيبونيمود إلا إذا كانت الفوائد المتوقعة تفوق المخاطر المحتملة
إذا تم أخذ العلاج المصاحب بإحدى المواد المذكورة سابقًا في الاعتبار أثناء بدء العلاج باستخدام سيبونيمود ، فيجب طلب المشورة من طبيب القلب فيما يتعلق بالتحول إلى منتج طبي لا يخفض معدل ضربات القلب أو المراقبة المناسبة لبدء العلاج
تكون تأثيرات اضطراب النظم البطاني أكثر وضوحًا عند إضافة سيبونيمود إلى علاج حاصرات بيتا. بالنسبة للمرضى الذين يتلقون جرعة ثابتة من حاصرات بيتا ، يجب مراعاة معدل ضربات القلب أثناء الراحة قبل تقديم العلاج. إذا كان معدل ضربات القلب أثناء الراحة> 50 نبضة في الدقيقة تحت العلاج المزمن لحاصرات بيتا ، فيمكن تقديم سيبونيمود. إذا كان معدل ضربات القلب أثناء الراحة أكبر من 50 نبضة في الدقيقة ، فيجب إيقاف علاج حاصرات بيتا حتى يصبح معدل ضربات القلب الأساسي> 50 نبضة في الدقيقة. يمكن بعد ذلك بدء العلاج باستخدام سيبونيمود ويمكن إعادة بدء العلاج باستخدام حاصرات بيتا بعد أن تمت معايرة سيبونيمود إلى جرعة الصيانة المستهدفة
وظائف الكبد: يجب أن تكون مستويات الترانساميناز والبيليروبين الحديثة أي خلال الستة أشهر الماضية متاحة قبل بدء العلاج باستخدام سيبونيمود
في الدراسة السريرية للمرحلة الثالثة ، لوحظ وجود ألانين aminotransferase (ALT) أو الأسبارتات aminotransferase (AST) ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي في 5.6 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود 2 ملغ مقارنة بـ 1.5 ٪ من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي
في الدراسات السريرية ، توقف العلاج إذا تجاوز الارتفاع زيادة بمقدار 3 أضعاف وأظهر المريض أعراضًا متعلقة بوظيفة الكبد أو إذا تجاوز الارتفاع زيادة بمقدار 5 أضعاف. في المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية ، استوفت 1٪ من جميع حالات التوقف أحد هذه المعايير
يجب أن يخضع المرضى الذين تظهر عليهم أعراض توحي بضعف وظائف الكبد لفحص إنزيمات الكبد ويجب إيقاف سيبونيمود إذا تم تأكيد إصابة الكبد الكبيرة. سيعتمد استئناف العلاج على ما إذا كان قد تم تحديد سبب آخر لإصابة الكبد أم لا وعلى الفوائد التي تعود على المريض من استئناف العلاج مقابل مخاطر تكرار اختلال وظائف الكبد
على الرغم من عدم وجود بيانات لإثبات أن المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الموجودة مسبقًا معرضون لخطر متزايد لتطوير قيم مرتفعة لاختبار وظائف الكبد عند تناول سيبونيمود ، يجب توخي الحذر عند المرضى الذين لديهم تاريخ مرضي كبير في الكبد
الأورام الجلدية:في الدراسة A2304 ، كان سرطان الخلايا القاعدية هو الورم الأكثر شيوعًا وتم الإبلاغ عن حدوث مماثل في مجموعات سيبونيمود 2 مجم (1.01٪ ، 12 مريضًا) وهمي (1.23٪ ، 7 مرضى). ومع ذلك ، تم الإبلاغ أيضًا عن أورام خبيثة أخرى في الجلد ، بما في ذلك الورم الميلاني ، في المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود وفي المرضى الذين يتلقون علاجًا طويل الأمد باستخدام مُعدِّل S1P آخر. يجب تحذير المرضى المعالجين بـ سيبونيمود من التعرض لأشعة الشمس دون وقاية. يجب ألا يتلقى هؤلاء المرضى العلاج بالضوء المصاحب للأشعة فوق البنفسجية أو العلاج الكيميائي الضوئي PUVA
أعراض / علامات عصبية أو نفسية غير متوقعة:تم الإبلاغ عن حالات نادرة لمتلازمة الاعتلال الدماغي العكسي الخلفي (PRES) لمُعدِّل مستقبلات سفينغوزين 1-فوسفات (S1P). لم يتم الإبلاغ عن مثل هذه الأحداث لـ سيبونيمود في برنامج التطوير. ومع ذلك ، في حالة ظهور أي أعراض / علامات عصبية أو نفسية غير متوقعة على المريض الذي يخضع لعلاج سيبونيمود مثل العجز المعرفي ، والتغيرات السلوكية ، والاضطرابات البصرية القشرية أو أي أعراض / علامات قشرية عصبية أخرى أو أي أعراض / علامة توحي بزيادة الضغط داخل الجمجمة أو التدهور العصبي المتسارع ، يجب تحديد موعد الفحص البدني والعصبي الكامل على الفور وينبغي النظر في التصوير بالرنين المغناطيسي
العلاج المسبق بالعلاجات المثبطة للمناعة أو العلاجات المعدلة للمناعة:عند التحول من العلاجات الأخرى المعدلة للمرض ، يجب مراعاة نصف العمر وطريقة عمل العلاج الآخر لتجنب التأثير المناعي الإضافي مع تقليل مخاطر إعادة تنشيط المرض في نفس الوقت. يوصى بإجراء عدد الخلايا الليمفاوية المحيطية (CBC) قبل البدء في سيبونيمود للتأكد من أن التأثيرات المناعية للعلاج السابق مثل قلة الكريات البيض قد تم حلها
نظرًا لخصائص ومدة التأثيرات المثبطة للمناعة الموصوفة في معلومات المنتج ، لا يوصى ببدء العلاج باستخدام سيبونيمود بعد alemtuzumab
يمكن عمومًا بدء سيبونيمود فورًا بعد إيقاف بيتا إنترفيرون أو أسيتات جلاتيرامر
آثار ضغط الدم:تم استبعاد المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم غير الخاضع للسيطرة عن طريق الأدوية من المشاركة في الدراسات السريرية ويشار إلى رعاية خاصة إذا تم علاج المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط باستخدام سيبونيمود
تم الإبلاغ عن ارتفاع ضغط الدم بشكل متكرر في المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود (12.6 ٪) مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بدواء وهمي (9.0 ٪) في المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية في المرضى الذين يعانون من SPMS. أدى العلاج بـ سيبونيمود إلى زيادة ضغط الدم الانقباضي والانبساطي ابتداءً من وقت مبكر بعد بدء العلاج ، ووصل إلى أقصى تأثير بعد حوالي 6 أشهر من العلاج (الانقباضي 3 مم زئبق ، الانبساطي 1.2 مم زئبق) والبقاء مستقرًا بعد ذلك. استمر التأثير مع استمرار العلاج
يجب مراقبة ضغط الدم بانتظام أثناء العلاج بـ سيبونيمود
النمط الجيني CYP2C9:قبل بدء العلاج باستخدام سيبونيمود، يجب إجراء التنميط الجيني للمرضى من أجل CYP2C9 لتحديد حالة المستقلب CYP2C9
لا ينبغي معالجة المرضى متماثلي اللواقح من أجل CYP2C9 * 3 النمط الجيني CYP2C9 * 3 * 3: 0.3 إلى 0.4٪ تقريبًا من السكان باستخدام سيبونيمود
يؤدي استخدام سيبونيمود في هؤلاء المرضى إلى ارتفاع مستويات بلازما سيبونيمود بشكل كبير. جرعة المداومة الموصى بها هي 1 مجم يوميًا في المرضى الذين يعانون من النمط الوراثي CYP2C9 * 2 * 3 (1.4-1.7٪ من السكان) وفي المرضى الذين لديهم نمط وراثي * 1 * 3 (9-12٪ من السكان) لتجنب زيادة التعرض. إلى سيبونيمود
النساء في سن الإنجاب:بسبب الخطر على الجنين ، يُمنع استخدام سيبونيمود أثناء الحمل وفي النساء في سن الإنجاب لا يستخدمن وسائل منع الحمل الفعالة. قبل بدء العلاج ، يجب إبلاغ النساء في سن الإنجاب بهذا الخطر على الجنين ، ويجب أن يكون اختبار الحمل سلبيًا ويجب استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج ولمدة 10 أيام على الأقل بعد التوقف عن العلاج
وقف علاج سيبونيمود:نادرًا ما تم الإبلاغ عن تفاقم حاد للمرض ، بما في ذلك ارتداد المرض ، بعد التوقف عن مُعدِّل مستقبل S1P آخر. ينبغي النظر في احتمالية تفاقم المرض بشكل حاد بعد التوقف عن علاج السيبونيمود. يجب مراقبة المرضى بحثًا عن العلامات ذات الصلة للتفاقم الشديد المحتمل أو عودة نشاط المرض المرتفع عند التوقف عن تناول سيبونيمود ويجب بدء العلاج المناسب حسب الحاجة
بعد توقف علاج سيبونيمود ، يبقى سيبونيمود في الدم لمدة تصل إلى 10 أيام. بدء العلاجات الأخرى خلال هذه الفترة سيؤدي إلى التعرض المصاحب ل سيبونيمود
في الغالبية العظمى (90٪) من مرضى SPMS ، يعود تعداد الخلايا الليمفاوية إلى المعدل الطبيعي في غضون 10 أيام من التوقف عن العلاج. ومع ذلك ، قد تستمر التأثيرات الصيدلانية المتبقية ، مثل تقليل التأثيرات على عدد الخلايا الليمفاوية المحيطية ، لمدة تصل إلى 3-4 أسابيع بعد آخر جرعة. قد يؤدي استخدام مثبطات المناعة خلال هذه الفترة إلى تأثير إضافي على جهاز المناعة ، وبالتالي يجب توخي الحذر لمدة 3 إلى 4 أسابيع بعد آخر جرعة
التدخل في اختبار الدم:نظرًا لأن سيبونيمود يقلل من عدد الخلايا الليمفاوية في الدم عن طريق إعادة التوزيع في الأعضاء الليمفاوية الثانوية ، لا يمكن استخدام تعداد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي لتقييم حالة المجموعة الفرعية للخلايا الليمفاوية للمريض المعالج بـ سيبونيمود. تتطلب الاختبارات المعملية التي تنطوي على استخدام الخلايا أحادية النواة المنتشرة كميات أكبر من الدم بسبب انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية المنتشرة
السواغ: تحتوي الأقراص على ليسيثين الصويا. المرضى الذين يعانون من الحساسية تجاه الفول السوداني أو فول الصويا يجب ألا يأخذوا سيبونيمود
تحتوي الأقراص على اللاكتوز. المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة من عدم تحمل الجالاكتوز أو نقص اللاكتاز الكلي أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز يجب ألا يأخذوا هذا المنتج الطبي
التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات
سيبونيمود ليس له تأثير أو تأثير ضئيل على القدرة على القيادة واستخدام الآلات. ومع ذلك ، قد تحدث الدوخة أحيانًا عند بدء العلاج بـ سيبونيمود. لذلك ، يجب على المرضى عدم القيادة أو استخدام الآلات خلال اليوم الأول من بدء العلاج مع سيبونيمود
استخدام في الحمل والرضاعة
النساء في سن الإنجاب / موانع الحمل عند الإناث: يُمنع استخدام سيبونيمود في النساء في سن الإنجاب ولا يستخدمن وسائل منع الحمل الفعالة . لذلك ، قبل الشروع في العلاج عند النساء في سن الإنجاب ، يجب أن تكون نتيجة اختبار الحمل سلبية ويجب تقديم المشورة فيما يتعلق بالمخاطر الجسيمة على الجنين. يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج ولمدة عشرة أيام على الأقل بعد آخر جرعة من سيبونيمود
يتم أيضًا تضمين إجراءات محددة في حزمة تعليم الأطباء. يجب تنفيذ هذه التدابير قبل وصف سيبونيمود للمرضى وأثناء العلاج
عند إيقاف علاج سيبونيمود للتخطيط للحمل ، ينبغي النظر في العودة المحتملة لنشاط المرض
الحمل:لا توجد بيانات متاحة أو كمية محدودة من استخدام سيبونيمود في النساء الحوامل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات السمية الجنينية التي يسببها السيبونيمود والسمية الجنينية في الجرذان والأرانب والتأثير المسخي في الجرذان ، بما في ذلك وفيات الأجنة والجنين والتشوهات الهيكلية أو الحشوية عند مستويات التعرض المماثلة للتعرض البشري للجرعة اليومية من 2 ملغ . بالإضافة إلى ذلك ، أشارت التجربة السريرية مع مُعدِّل مستقبلات سفينجوزين -1 فوسفات آخر إلى ارتفاع خطر الإصابة بالتشوهات الخلقية الرئيسية بمقدار الضعف عند تناوله أثناء الحمل مقارنة بالمعدل الملاحظ في عموم السكان
وبالتالي ، فإن سيبونيمود هو بطلان أثناء الحمل . يجب إيقاف سيبونيمود قبل 10 أيام على الأقل من التخطيط للحمل. إذا حملت المرأة أثناء العلاج ، يجب التوقف عن تناول سيبونيمود. يجب تقديم المشورة الطبية فيما يتعلق بخطر الآثار الضارة على الجنين المرتبطة بالعلاج ويجب إجراء فحوصات الموجات فوق الصوتية
الرضاعة: من غير المعروف ما إذا كان السيبونيمود أو مستقلباته الرئيسية تفرز في لبن الأم. تفرز سيبونيمود ومستقلباته في حليب الفئران. لا ينبغي استخدام سيبونيمود أثناء الرضاعة الطبيعية
خصوبة:لم يتم تقييم تأثير سيبونيمود على الخصوبة البشرية. لم يكن لـ سيبونيمود أي تأثير على الأعضاء التناسلية الذكرية في الجرذان والقرود أو على معايير الخصوبة في الجرذان
الآثار الجانبية
ملخص ملف تعريف الأمان: أكثر التفاعلات الدوائية الضارة شيوعًا هي الصداع (15٪) وارتفاع ضغط الدم (12.6٪)
العدوى
في المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية للمرضى الذين يعانون من SPMS ، كان المعدل الإجمالي للعدوى قابلاً للمقارنة بين المرضى الذين عولجوا مع سيبونيمود والمرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي (49.0٪ مقابل 49.1٪ ، على التوالي). ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن زيادة في معدل عدوى الهربس النطاقي على سيبونيمود (2.5 ٪) مقارنة مع الدواء الوهمي 0.7 ٪. في الجزء الممتد من الدراسة السريرية للمرحلة الثالثة ، تم الإبلاغ عن حالة التهاب السحايا بالمكورات الخفية
الوذمة البقعية:تم الإبلاغ عن الوذمة البقعية بشكل متكرر في المرضى الذين يتلقون سيبونيمود (1.8 ٪) مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بدواء وهمي (0.2 ٪). على الرغم من أن غالبية الحالات حدثت في غضون 3 إلى 4 أشهر من بدء سيبونيمود ، فقد تم الإبلاغ أيضًا عن حالات في المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود لأكثر من 6 أشهر
كان بعض المرضى يعانون من عدم وضوح الرؤية أو انخفاض حدة البصر ، لكن البعض الآخر لم تظهر عليهم أعراض وتم تشخيصهم في فحص طب العيون الروتيني. تحسنت الوذمة البقعية بشكل عام أو تم حلها تلقائيًا بعد التوقف عن العلاج. لم يتم تقييم خطر التكرار بعد إعادة الاعتراض
بطء عدم انتظام ضربات القلب:يؤدي بدء علاج سيبونيمود إلى انخفاض عابر في معدل ضربات القلب وقد يترافق أيضًا مع تأخيرات في التوصيل الأذيني البطيني . تم الإبلاغ عن بطء القلب في 6.2 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود مقارنة بـ 3.1 ٪ من العلاج الوهمي وحجب AV في 1.7 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود مقارنة بـ 0.7 ٪ مع الدواء الوهمي
يظهر الحد الأقصى للانخفاض في معدل ضربات القلب في أول 6 ساعات بعد الجرعة
لوحظ انخفاض عابر يعتمد على الجرعة في معدل ضربات القلب أثناء مرحلة الجرعات الأولية واستقر عند الجرعات ≥5 ملغ. تم الكشف عن أحداث اضطراب النظم البطاني /الكتل الأذينية البطينية وتوقف الجيوب الأنفية مع حدوث أعلى تحت علاج سيبونيمود مقارنة بالدواء الوهمي.
حدثت معظم الكتل الأذينية البطينية وتوقف الجيوب الأنفية فوق الجرعة العلاجية البالغة 2 مجم ، مع حدوث أعلى بشكل ملحوظ في ظل ظروف غير معايرة مقارنة بشروط معايرة الجرعة
يمكن عكس الانخفاض في معدل ضربات القلب الناجم عن سيبونيمود بواسطة الأتروبين أو الأيزوبرينالين
اختبارات وظائف الكبد:تم الإبلاغ عن زيادة إنزيمات الكبد معظمها ارتفاع ALT في مرضى التصلب المتعدد الذين عولجوا بـ سيبونيمود. في دراسة المرحلة الثالثة في المرضى الذين يعانون من SPMS ، لوحظت زيادة في اختبار وظائف الكبد بشكل متكرر في المرضى الذين يتناولون سيبونيمود (11.3٪) مقارنة بالمرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي (3.1٪) ، ويرجع ذلك أساسًا إلى ارتفاعات ترانس أميناز الكبد (ALT / AST) و GGT. حدثت غالبية الارتفاعات في غضون 6 أشهر من بدء العلاج. عادت مستويات ALT إلى وضعها الطبيعي في غضون شهر واحد تقريبًا بعد التوقف عن تناول سيبونيمود
ضغط الدم:تم الإبلاغ عن ارتفاع ضغط الدم بشكل متكرر في المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود (12.6 ٪) مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بدواء وهمي (9.0 ٪) في المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية في المرضى الذين يعانون من SPMS. أدى العلاج بـ سيبونيمود إلى زيادة ضغط الدم الانقباضي والانبساطي ابتداءً من وقت مبكر بعد بدء العلاج ، ووصل إلى أقصى تأثير بعد حوالي 6 أشهر من العلاج (الانقباضي 3 مم زئبق ، الانبساطي 1.2 مم زئبق) والبقاء مستقرًا بعد ذلك. استمر التأثير مع استمرار العلاج
النوبات: تم الإبلاغ عن نوبات في 1.7 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ سيبونيمود مقارنة بـ 0.4 ٪ من العلاج الوهمي في المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية في المرضى الذين يعانون من SPMS
التأثيرات على الجهاز التنفسي: انخفاض طفيف في حجم الزفير القسري في ثانية واحدة ( FEV1) وفي سعة انتشار الرئة لوحظت قيم أول أكسيد الكربون (DLCO) مع علاج سيبونيمود. في الشهرين 3 و 6 من العلاج في المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية للمرضى الذين يعانون من SPMS ، كان متوسط التغييرات من خط الأساس في FEV 1 في مجموعة سيبونيمود -0.1 لتر في كل نقطة زمنية ، مع عدم وجود تغيير في مجموعة الدواء الوهمي. كانت هذه الملاحظات أعلى قليلاً حوالي 0.15 لتر يعني التغيير من خط الأساس في FEV 1 في المرضى الذين يعانون من اضطرابات الجهاز التنفسي مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) أو الربو المعالج بـ سيبونيمود. في العلاج المزمن ، لم يترجم هذا التخفيض إلى أحداث سلبية مهمة سريريًا ولم يترافق مع زيادة في تقارير السعال أو ضيق التنفس
التفاعلات الدوائية
مضادات الأورام أو العلاجات المعدلة للمناعة أو العلاجات المثبطة للمناعة: لم يتم دراسة سيبونيمود بالاشتراك مع مضادات الأورام أو العلاجات المعدلة للمناعة أو مثبطات المناعة
يجب توخي الحذر أثناء الإعطاء المصاحب نظرًا لخطر حدوث تأثيرات مناعية إضافية أثناء هذا العلاج وفي الأسابيع التي تلي التوقف عن إعطاء أي من هذه المنتجات الطبية
نظرًا لخصائص ومدة التأثيرات المثبطة للمناعة alemtuzumab
الموصوفة في معلومات المنتج ، لا يوصى ببدء العلاج باستخدام سيبونيمود بعد alemtuzmab إلا إذا كانت فوائد العلاج تفوق بوضوح المخاطر التي يتعرض لها المريض
المنتجات الطبية المضادة لاضطراب النظم ، المنتجات الطبية لإطالة فترة كيو تي ، المنتجات الطبية التي قد تقلل من معدل ضربات القلب:أثناء بدء العلاج ، لا ينبغي استخدام سيبونيمود بشكل متزامن في المرضى الذين يتلقون الفئة Ia مثل الكينيدين ، بروكاييناميد أو الفئة الثالثة على سبيل المثال الأميودارون ، السوتالول المنتجات الطبية المضادة لاضطراب النظم ، المنتجات الطبية التي تطيل كيوتي ذات الخصائص المعروفة لعدم انتظام ضربات القلب ، وخفض معدل ضربات القلب حاصرات قنوات الكالسيوم مثل فيراباميل أو ديلتيازيم أو مواد أخرى قد تقلل من معدل ضربات القلب مثل إيفابرادين أو ديجوكسين بسبب التأثيرات المضافة المحتملة على معدل ضربات القلب
لا توجد بيانات متاحة للاستخدام المتزامن لهذه المنتجات الطبية مع سيبونيمود. قد يترافق الاستخدام المتزامن لهذه المواد أثناء بدء العلاج مع بطء القلب الشديد وإحصار القلب. بسبب التأثير الإضافي المحتمل على معدل ضربات القلب ، لا ينبغي عمومًا بدء العلاج بـ سيبونيمود في المرضى الذين يعالجون في نفس الوقت بهذه المواد
إذا تم النظر في العلاج باستخدام سيبونيمود ، فيجب طلب المشورة من طبيب القلب فيما يتعلق بالتحول إلى المنتجات الطبية التي لا تخفض معدل ضربات القلب أو المراقبة المناسبة لبدء العلاج
حاصرات بيتا: يجب توخي الحذر عند بدء سيبونيمود في المرضى الذين يتلقون حاصرات بيتا بسبب التأثيرات الإضافية على خفض معدل ضربات القلب
يمكن البدء في علاج حاصرات بيتا في المرضى الذين يتلقون جرعات ثابتة من سيبونيمود
تم تقييم التأثير الكرونوتروبي السلبي للإدارة المشتركة لـ سيبونيمود و propranolol في دراسة ديناميكية دوائية / سلامة مخصصة
. إضافة بروبرانولول فوق الحالة المستقرة الحركية الدوائية / الديناميكية الدوائية كان لها تأثيرات كرونوتروبيك سلبية أقل وضوحا أقل من مادة مضافة بالمقارنة مع إضافة سيبونيمود على رأس بروبرانولول الحرائك الدوائية / الحالة المستقرة للديناميكا الدوائية (تأثير HR المضاف)
تلقيح:قد يؤدي استخدام اللقاحات الحية المضعفة إلى خطر الإصابة بالعدوى ، وبالتالي يجب تجنبها أثناء العلاج بـ سيبونيمود ولمدة تصل إلى 4 أسابيع بعد العلاج
قد تكون أقل فعالية أثناء العلاج بلقاحات سيبونيمود ولمدة تصل إلى 4 أسابيع بعد ذلك. لا تعتبر فعالية التطعيم معرضة للخطر إذا تم إيقاف علاج سيبونيمود مؤقتًا قبل أسبوع واحد من التطعيم حتى 4 أسابيع بعد ذلك
احتمالية تأثير المنتجات الطبية الأخرى على الحرائك الدوائية لـ سيبونيمود:يتم استقلاب سيبونيمود بشكل أساسي بواسطة السيتوكروم
P450 2C9 (CYP2C9) (79.3٪)
وبدرجة أقل بواسطة السيتوكروم P450 3A4 (CYP3A4) (18.5٪)
CYP2C9
هو إنزيم متعدد الأشكال ومن المتوقع أن يعتمد تأثير التفاعل بين الأدوية والعقاقير في وجود
CYP3A أو CYP2C9
على النمط الجيني CYP2C9
مثبطات CYP2C9 و CYP3A4: بسبب الزيادة الكبيرة في التعرض ل سيبونيمود ، لا ينصح بالاستخدام المتزامن لـ سيبونيمود والمنتجات الطبية التي تسبب CYP2C9 معتدلة وتثبيط CYP3A4 المعتدل أو القوي. يمكن أن يتكون نظام الأدوية المصاحب هذا من مثبط مزدوج CYP2C9 / CYP3A4 معتدل مثل فلوكونازول أو مثبط CYP2C9 معتدل بالاشتراك مع مثبط منفصل CYP3A4 متوسط أو قوي
موانع الحمل الفموية: لم تكشف الإدارة المشتركة مع سيبونيمود عن تأثيرات ذات صلة سريريًا على الحرائك الدوائية والديناميكيات الدوائية لموانع الحمل الفموية إيثينيل إستراديول و levonorgestrel. لذلك تم الحفاظ على فعالية موانع الحمل الفموية التي تم فحصها تحت علاج سيبونيمود
لم يتم إجراء دراسات تفاعل مع موانع الحمل الفموية التي تحتوي على مركبات بروجستيرونية أخرى ، ولكن لا يُتوقع تأثير سيبونيمود على فعالية موانع الحمل الفموية
الحذر للاستخدام
احتياطات خاصة للتخلص: لا توجد متطلبات خاصة للتخلص
عدم التوافق: لا ينطبق
تخزين
يحفظ في درجة حرارة بين 2 - 8 درجة مئوية. احفظه في الثلاجة
مدة الصلاحية: سنتان
وصف
آلية العمل
الفصيلة العلاجية : مثبطات المناعة ، مثبطات المناعة الانتقائية
علم الأدوية: الديناميكا الدوائية: آلية العمل سيبونيمود هو مُعدِّل مستقبلات سفينغوزين -1 فوسفات (S1P). يرتبط سيبونيمود بشكل انتقائي باثنين من أصل خمسة مستقبلات مقترنة بالبروتين G (GPCRs) لـ S1P ، وهي S1P1 و S1P5. من خلال العمل كمضاد وظيفي لمستقبلات S1P1 على الخلايا الليمفاوية ، يمنع سيبونيمود خروج الغدد الليمفاوية. هذا يقلل من إعادة تدوير الخلايا التائية في الجهاز العصبي المركزي (CNS) للحد من الالتهاب المركزي
التأثيرات الدوائية:الحد من الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي: يحث سيبونيمود على خفض يعتمد على الجرعة في عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي في غضون 6 ساعات من الجرعة الأولى ، بسبب عزل الخلايا الليمفاوية في الأنسجة اللمفاوية القابلة للانعكاس
مع استمرار الجرعات اليومية ، يستمر عدد الخلايا الليمفاوية في الانخفاض و يتم الحفاظ على انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية مع الجرعات اليومية
في الغالبية العظمى (90٪) من مرضى SPMS ، يعود تعداد الخلايا الليمفاوية إلى المعدل الطبيعي في غضون 10 أيام من التوقف عن العلاج. بعد إيقاف علاج سيبونيمود ، قد تستمر تأثيرات الخفض المتبقية على عدد الخلايا الليمفاوية المحيطية لمدة تصل إلى 3-4 أسابيع بعد آخر جرعة
معدل ضربات القلب والإيقاع: يتسبب سيبونيمود في انخفاض عابر في معدل ضربات القلب والتوصيل الأذيني البطيني عند بدء العلاج ، والذي يرتبط ميكانيكيًا بتنشيط قنوات البوتاسيوم المقترنة ببروتين G داخليًا (GIRK) عبر مستقبل S1P1 التحفيز مما يؤدي إلى فرط الاستقطاب الخلوي وانخفاض استثارة. نظرًا لخصومه الوظيفي في مستقبلات S1P1 ، فإن المعايرة الأولية لـ سيبونيمود تزيل حساسية قنوات GIRK على التوالي حتى الوصول إلى جرعة الصيانة
احتمالية إطالة فترة كيوتي: تم فحص تأثيرات الجرعات العلاجية 2 مجم والجرعات العلاجية العليا 10 مجم من سيبونيمود على إعادة استقطاب القلب في دراسة كيوتي شاملة. لم تشير النتائج إلى وجود احتمال عدم انتظام ضربات القلب المرتبطة بإطالة كيوتي مع سيبونيمود
كبار السن: تشير نتائج الحرائك الدوائية السكانية إلى أن تعديل الجرعة ليس ضروريًا في المرضى المسنين 65 عامًا وما فوق. لم يتم تسجيل أي مرضى تزيد أعمارهم عن 61 عامًا في الدراسات السريرية. يجب استخدام سيبونيمود بحذر عند كبار السن
الجنس: تشير نتائج الحرائك الدوائية السكانية إلى أن تعديل الجرعة على أساس الجنس ليس ضروريًا
العرق : لم تكن معلمات الحركية الدوائية للجرعة الواحدة مختلفة بين الأشخاص الأصحاء اليابانيين والقوقازيين ، مما يشير إلى عدم وجود حساسية عرقية على الحرائك الدوائية لـ سيبونيمود
القصور الكلوي: لا يلزم إجراء تعديلات على جرعة سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف أو متوسط أو شديد
لم يتم دراسة آثار مرض الكلى في نهاية المرحلة أو غسيل الكلى على الحرائك الدوائية لـ سيبونيمود. بسبب الارتباط العالي ببروتينات البلازما (> 99.9٪) من سيبونيمود ، لا يُتوقع أن يغير غسيل الكلى تركيز سيبونيمود الكلي وغير المنضم ولا يُتوقع أي تعديلات للجرعة بناءً على هذه الاعتبارات
القصور الكبدي: يجب عدم استخدام سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد
ليست هناك حاجة لتعديل جرعة سيبونيمود في المرضى الذين يعانون من ضعف كبدي خفيف أو معتدل
السرطنة: في فحوصات السرطنة ، تم تحديد سرطان الغدد الليمفاوية الناجم عن سيبونيمود والورم الوعائي الدموي والساركوما الوعائية الدموية في الفئران ، بينما تم تحديد الورم الحميد الجريبي وسرطان الغدة الدرقية في ذكور الجرذان. تم اعتبار نتائج الورم هذه إما خاصة بالفأر أو تعزى إلى تكيفات الكبد الأيضية في أنواع الفئران الحساسة بشكل خاص وهي ذات صلة بشرية مشكوك فيها
الخصوبة والسمية التناسلية: لم يؤثر سيبونيمود على خصوبة الذكور والإناث في الجرذان حتى أعلى جرعة تم اختبارها ، وهو ما يمثل هامش أمان تقريبيًا يبلغ 19 ضعفًا استنادًا إلى التعرض الجهازي البشري (AUC) بجرعة يومية 2 مجم
من المعروف أن المستقبل المتأثر بـ سيبونيمود
(مستقبلات sphinosine-1-phosphate)
يشارك في تكوين الأوعية الدموية أثناء التطور الجنيني
في دراسات التطور الجنيني التي أجريت على الجرذان والأرانب ، تسبب سيبونيمود في حدوث تأثيرات سامة للأجنة في غياب السمية الأمومية. في كلا النوعين ، تم زيادة معدل الوفيات قبل الولادة. بينما لوحظ في الفئران عدد أكبر من الأجنة مع التشوهات الخارجية والهيكلية والحشوية مثل الحنك المشقوق والترقوة المشوهة ، تضخم القلب والوذمة)، لوحظت في أجنة الأرانب اختلافات الهيكل العظمي والحشوي في الغالب
في دراسة التطور قبل وبعد الولادة التي أجريت على الجرذان ، كان هناك عدد متزايد من القتلى ميتين أو تم العثور عليهم ميتين قبل اليوم الرابع بعد الولادة والجراء المشوهة ذكور الجراء يعانون من تشوهات في الجهاز البولي التناسلي و / أو انخفاض المسافة الشرجية التناسلية ؛ الجراء من كلا الجنسين مع وذمة ، الجمجمة الناعمة المتورمة ، أو الأطراف الخلفية المنثنية
يحتوي كل قرص مغلف على حمض سيبونيمود فوماريك ما يعادل 0.25 مجم أو 2 مجم سيبونيمود
سواغ ذو تأثير معروف: يحتوي كل قرص 0.25 ملغ على 59.1 ملغ لكتوز على شكل مونوهيدرات و 0.092 ملغ ليسيثين الصويا
يحتوي كل قرص 2 ملغ على 57.3 ملغ لكتوز على شكل مونوهيدرات و 0.092 ملغ ليسيثين الصويا
السواغات / المكونات غير النشطة: قلب القرص: لاكتوز أحادي الهيدرات ، سليلوز دقيق التبلور ، كروسبوفيدون ، جلسرين ثنائي هينات ، سيليكا غروانية لامائية
طلاء القرص: كحول بولي فينيل ، ثاني أكسيد التيتانيوم (E171) ، أكسيد الحديد الأحمر (E172) ، تلك ، ليسيثين الصويا ، صمغ الزانثان
0.25 مجم: أكسيد الحديد الأسود (E172)
2 ملغ: أكسيد الحديد الأصفر (E172)
هذه المعلومات تشمل جميع أشكال الدواء
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق