وصف
ألفا-مومورشارين (α-MMC) هو بروتين مُعطِّل للريبوسومات من النوع الأول، يُعزل بشكل رئيسي من بذور نبات مومورديكا شارانتيا ، المعروف أيضًا باسم القرع المر
وهو بروتين أحادي السلسلة ذو نشاط إنزيمي، يُثبِّط تخليق البروتين عن طريق إزالة البيورينات من بقايا الأدينين المحددة في الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي 28S للريبوسومات حقيقية النواة
يؤدي هذا إلى تلف لا رجعة فيه في بنية الريبوسوم وتوقف ترجمة البروتين، مما يُسهم في خصائصه المضادة للفيروسات والأورام والفطريات والالتهابات
المصدر النباتي والطبيعة الكيميائية
يوجد ألفا-مومورشارين بشكل رئيسي في بذور القرع المر، وبدرجة أقل في أوراقه وثماره
وهو عضو في عائلة بروتينات تثبيط الريبوسوم، ويتكون من سلسلة بولي ببتيد واحدة بوزن جزيئي حوالي 29 كيلو دالتون
وهو جليكوبروتين أساسي ذو نقطة تساوي كهربائي عالية، ويحتوي على عناصر أحماض أمينية محفوظة ضرورية لوظائفه التحفيزية والبنيوية
تركيبه الثالثي مُحكم ومُحب للماء، مما يسمح بالتفاعل مع الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي والأحماض النووية. لا يحتوي على سلسلة B أو نطاق ربط باللكتين، مما يُميزه عن بروتينات التثبيط الريبوسومي من النوع الثاني مثل الريسين
آلية العمل
يعمل ألفا-مومورشارين بشكل رئيسي عن طريق تثبيط الريبوسومات. ويؤدي نشاطه في إنزيم N-غليكوزيداز إلى إزالة قاعدة أدينين من حلقة السارسين-ريسين في الرنا الريبوسومي 28S، مما يوقف الاستطالة أثناء تخليق البروتين
ويؤدي نزع البيورين إلى خلل في الريبوسومات وموت الخلايا
وهذه الآلية فعالة ولا رجعة فيها. كما يُظهر ألفا-مومورشارين خصائص انقسام الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA)، مما يُسهم في آثاره السامة للخلايا والمُسببة للموت الخلوي المبرمج في الخلايا السرطانية
ويُمكّنه نشاطه الشبيه بإنزيم DNase من إتلاف البلازميد والحمض النووي الجينومي بطريقة ثنائية التكافؤ تعتمد على الأيونات، مما يُعزز قدرته على منع التكاثر
الأنشطة البيولوجية
مضاد للفيروسات: يُظهر ألفا-مومورشارين نشاطًا مضادًا للفيروسات ملحوظًا ضد الفيروسات النباتية والحيوانية
فهو يُثبط تكاثر الفيروسات وتعبير البروتينات عن طريق تثبيط الريبوسومات والتدخل في نسخ وترجمة الجينوم الفيروسي
وقد تم اختباره ضد فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) وفيروس الهربس البسيط (HSV) وفيروسات نباتية مختلفة مثل فيروس موزاييك التبغ. وقد أظهر استخدامه في النباتات المعدلة وراثيًا زيادة في مقاومة الفيروسات
مضاد للأورام: في نماذج السرطان، يُظهر ألفا-مومورشارين نشاطًا قويًا مضادًا لتكاثر الخلايا
فهو يُحفز إيقاف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج في سلالات خلايا السرطان البشرية، بما في ذلك سرطانات الثدي والرئة والكبد
كما يُعطل جهد غشاء الميتوكوندريا، ويُنشط مسارات الكاسباس، ويزيد من أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا
ولا تزال سُميته الانتقائية ضد الخلايا السرطانية مع الحفاظ على الخلايا السليمة قيد البحث لاستخدامها في التطبيقات العلاجية
مُعدّل للمناعة: يُمكن لألفا-مومورشارين تحفيز أو تثبيط الاستجابات المناعية حسب تركيزه
عند تركيزات أقل، يُحفّز السيتوكينات المُحفّزة للالتهابات مثل إنترلوكين-1β، وإنترلوكين-6، وTNF-α، وMCP-1 من خلال مسارات إشارات NF-kB وJNK
يُنشّط الخلايا الوحيدة والبلعمية البشرية، وقد يُعزّز الاستجابات الالتهابية
قد يكون لهذه الخاصية آثار مزدوجة، إذ تُفيد في إزالة مُسبّبات الأمراض، ولكنها قد تُفاقم العمليات المناعية الذاتية
مضاد للفطريات والبكتيريا: يُثبِّط نموَّ العديد من سلالات الفطريات والبكتيريا عن طريق تعطيل تخليق البروتين والأيض الخلوي. يدعم هذا النشاط إمكاناته في الدفاعات الطبيعية للنباتات وفي تركيبات العلاج النباتي
الدفاع النباتي والتكنولوجيا الحيوية: في الزراعة، يُعزز ألفا-مومورشارين مقاومة النباتات للعدوى الفيروسية
ويُساهم في المقاومة المكتسبة جهازيًا، ويُنظم مسارات حمض الجاسمونيك وحمض الساليسيليك. ويُستخدم في النباتات المُعدّلة وراثيًا التجريبية لتعزيز مقاومة الفيروسات وتقليل الإجهاد التأكسدي
الجرعة والتطبيق
يُستخدم ألفا-مومورشارين في المختبر بتركيزات تتراوح بين 5 و100 ميكروغرام لكل مليلتر، حسب نوع الخلية والهدف
في النماذج الحيوانية، استُخدمت جرعات داخل الصفاق (حوالي 6 ملغ لكل كيلوغرام يوميًا) لدراسة الالتهاب، أو تثبيط الأورام، أو تثبيط الفيروسات
أما في النباتات، فتُعتبر الجرعة الورقية البالغة 0.5 ملغ لكل مليلتر كافية لتحفيز مقاومة مضادات الفيروسات
لا توجد جرعة سريرية موحدة للاستخدام العلاجي البشري، حيث لا يزال هذا المركب تجريبيًا
السمية والآثار الجانبية
ألفا-مومورشارين سام للخلايا عند تركيزاته العالية. يُسبب موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي) في كل من الخلايا السرطانية والسليمة عند جرعات مرتفعة
تشير قدرته الالتهابية في الخلايا الوحيدة إلى خطر تنشيط المناعة الجهازية
قد تشمل أعراض السمية خللًا في الميتوكوندريا، وزيادة أنواع الأكسجين التفاعلية، وانخفاض قابلية الخلايا للحياة، وتفتت الحمض النووي
كما قد يُسبب تلفًا غير محدد للأنسجة إذا لم يُستهدف بشكل صحيح
قد يؤدي تناول كميات عالية من بذور القرع المر إلى اضطراب في الجهاز الهضمي، أو غثيان، أو نقص سكر الدم بسبب التأثيرات المشتركة للعديد من المركبات النشطة بيولوجيًا
احتياطات
لم يُثبت استخدامه على البشر، وينبغي أن يقتصر على بيئات بحثية مُراقبة
يجب توخي الحذر عند استخدامه في الأغذية الوظيفية أو المكملات الغذائية نظرًا لضيق هامش الأمان
لا يُنصح به للنساء الحوامل أو الأشخاص الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية نظرًا لقدرته على تحفيز المناعة
يتطلب التعامل مع البروتين المُنقى اتخاذ تدابير سلامة لتجنب الاستنشاق أو التحسس الناتج عن التلامس
تفاعلات الأدوية
بسبب تثبيطه لتخليق البروتين، قد يُعزز ألفا-مومورشارين تأثيرات الأدوية السامة للخلايا أو العلاج الإشعاعي
قد يؤدي الاستخدام المتزامن مع مثبطات المناعة أو مُعدّلات السيتوكين إلى استجابات مناعية غير متوقعة
قد يُعارض العوامل المضادة للفيروسات التي تعتمد على آليات الترجمة الخلوية السليمة
قد يُعزز تأثير بروتينات أخرى مُثبطة للريبوسومات أو عوامل مُحفزة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يؤدي إلى سمية خلوية تآزرية
الحركية الدوائية
لا يُمتص ألفا-مومورشارين جيدًا عن طريق الفم نظرًا لطبيعته البروتينية. يُحلل بواسطة إنزيمات مُحللة للبروتين في الجهاز الهضمي
عند إعطائه عن طريق الحقن، يدخل الدورة الدموية الجهازية ويُمتص عن طريق البلعمة الخلوية
يستهدف الخلايا عبر تفاعلات كهروستاتيكية، ويُحتجز في الحويصلات الداخلية قبل دخوله السيتوزول ليصل إلى الريبوسومات
يُصفى عن طريق الترشيح الكلوي والتحلل الكبدي. عمر النصف غير محدد بدقة، ولكن يُعتقد أنه قصير نظرًا لسرعة تصفيته وحساسيته للبروتياز
إمكانات البحث
يخضع ألفا-مومورشارين حاليًا للبحث لاستخدامه في السموم المناعية، وحماية النباتات، وعلاج السرطان، ومكافحة الأمراض الفيروسية
يجعل نشاطه الحيوي القوي وآليته المحددة مركبًا نموذجيًا في دراسات RIP
تهدف استراتيجيات التعديل إلى تحسين الانتقائية، وتقليل المناعة، وزيادة الاستقرار
تُستخدم طرق التغليف، أو ربط البولي إيثيلين جلايكول، أو استهداف الربيطة لتعزيز توصيل المادة إلى الخلايا المصابة بالأورام أو الفيروسات
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق