وصف
الكوكوربيتاسينات هي فئة من التربينويدات رباعية الحلقات عالية الأكسجين، توجد بشكل رئيسي في فصيلة القرعيات (فصيلة القرعيات)، والتي تشمل الخيار والبطيخ والقرع واليقطين
تعمل هذه المركبات المُرّة كجزيئات دفاعية كيميائية في النباتات، وتردع العواشب ومسببات الأمراض بفضل خصائصها القوية السامة للخلايا والمضادة للتكاثر
في العقود الأخيرة، جذبت الكوكوربيتاسينات اهتمامًا طبيًا حيويًا كبيرًا لتأثيراتها المضادة للسرطان والالتهابات وحماية الكبد ومضادات الأكسدة
على الرغم من إمكاناتها العلاجية، إلا أن سميتها ومؤشرها العلاجي المحدود يتطلبان تقييمًا دقيقًا للتطبيقات الدوائية
عُزلت الكوكوربيتاسينات لأول مرة في ستينيات القرن العشرين، ومنذ ذلك الحين، تم تحديد أكثر من 40 مشتقًا مختلفًا، مُصنفة من الكوكوربيتاسين أ إلى تي ، مع اختلافات في المجموعات الوظيفية وحالات الأكسدة. وقد أظهر العديد من هذه المركبات نشاطًا حيويًا واسع النطاق ضد سلالات الخلايا السرطانية والوسطاء الالتهابيين
التركيب الكيميائي والتصنيف
تعتمد الكوكوربيتاسينات هيكليًا على هيكل التربينويد الثلاثي من نوع لانوستين ، والذي يتميز بنواة رباعية الحلقات مكونة من 30 ذرة كربون، مشتقة من تكوين السكوالين الحلقي
وتتميز بوجود مجموعات وظيفية متعددة من الأكسجين - هيدروكسيل، كيتون، ألدهيد، وإيبوكسي - خاصةً على الحلقتين أ و ب، بالإضافة إلى هيكل أساسي من 23،24-دينورلانوستان بأشكال متعددة
يتم تصنيفها عمومًا وفقًا لمستبدلاتها الكيميائية إلى الأنواع الرئيسية التالية
1. Cucurbitacin A–C : يوجد في أنواع مثل Citrullus colocynthis ، وهو أقل دراسة مقارنة بالمتغيرات اللاحقة
2. كوكوربيتاسين ب
أحد المتغيرات الأكثر دراسة وفعالية
يحتوي على مجموعات هيدروكسيل وكيتون متعددة
يظهر تأثيرات قوية مضادة للسرطان ومضادة للالتهابات
3. كوكوربيتاسين د
مشابه للكوكوربيتاسين ب لكنه يختلف في الأكسدة في مواضع محددة
عامل سام قوي
4. كوكوربيتاسين E و I
تمت دراستها على نطاق واسع في أبحاث السرطان
معروف بنشاطه المضاد للانتشار عن طريق تثبيط STAT3
5. كوكوربيتاسين Q، R، وT
أقل شيوعا
وقد أظهرت نشاطًا مضادًا للميكروبات وتعديلًا للمناعة
آليات العمل
تعمل الكوكوربيتاسينات عبر آليات متنوعة، مستهدفةً مسارات الإشارات الرئيسية والإنزيمات والعضيات الخلوية. تلخص الآليات التالية آثارها المعروفة في علم الأدوية
1. تثبيط إشارات JAK/STAT
تعمل الكوكوربيتاسينات، وخاصة B وD وE، على تثبيط مسار Janus kinase (JAK)/Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) بشكل قوي ، وخاصة فسفرة STAT3
يتم تنشيط STAT3 بشكل مفرط في العديد من أنواع السرطان ويتحكم في الجينات المشاركة في الانتشار والبقاء وتكوين الأوعية الدموية والتهرب المناعي
يؤدي التثبيط إلى موت الخلايا المبرمج ، وتوقف النمو ، وقمع الورم
2. اضطراب الهيكل الخلوي
يعمل الكوكوربيتاسين إي على زعزعة استقرار خيوط الأكتين ، مما يؤثر على شكل الخلية وحركتها وانقسامها
تساهم هذه الآلية في التأثيرات المضادة للنقائل
3. توقف دورة الخلية
يسبب توقف الطور G2/M أو G1 عن طريق تعديل السيكلينات والكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs)
يخفض مستويات السيكلين B1، وCDK1، والسيكلين D1 ، ويرفع مستويات البروتينات المثبطة للورم مثل p21 وp27
4. تحريض موت الخلايا المبرمج
يقوم بتنشيط مسارات موت الخلية المبرمج الداخلية (الميتوكوندريا) والخارجية (مستقبلات الموت)
يزيد من نسبة Bax/Bcl-2 ، وينشط كاسباس-3 ، وكاسباس-8 ، ويعزز إطلاق السيتوكروم سي
5. توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)
يسبب الإجهاد التأكسدي في الخلايا السرطانية
يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى موت الخلايا
6. تثبيط NF-κB
يقوم بقمع العامل النووي كابا ب ، وهو عامل نسخ يشارك في الالتهاب والبقاء والاستجابات المناعية
يساهم هذا في التأثيرات المضادة للالتهابات والمحفزة للموت الخلوي
7. قمع تكوين الأوعية الدموية
يعمل على تقليل مستويات VEGF (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية)، مما يعيق تكوين الأوعية الدموية في الورم
الحركية الدوائية والتوافر الحيوي
تتمتع الكوكوربيتاسينات بتوافر حيوي فموي ضعيف بسبب قطبيتها العالية ، واستقلابها السريع ، وذوبانها المائي المنخفض
الامتصاص : امتصاص فموي ضعيف؛ يتم تعزيزه من خلال تركيبات تعتمد على الدهون
التوزيع : تنتشر الأشكال المحبة للدهون على نطاق واسع ولكنها قد تتراكم في الكبد والأمعاء
الأيض : يتم استقلابه بواسطة إنزيمات الكبد عن طريق الهيدروكسيل والاقتران
الإخراج : عن طريق البراز والصفراء بشكل أساسي؛ مع ملاحظة بعض الإفرازات البولية
تشمل الجهود المبذولة لتحسين الحركية الدوائية ما يلي
الليبوزومات
الجسيمات النانوية
الأدوية الأولية المحتوية على بولي إيثيلين جليكول
العلاجات المركبة مع معززات الامتصاص
التطبيقات العلاجية
1. نشاط مضاد للسرطان
تظهر الكوكوربيتاسينات تأثيرات سامة على أكثر من 60 خطًا من خلايا السرطان البشرية، بما في ذلك
سرطان الرئة (A549، H1299)
سرطان الثدي (MCF-7، MDA-MB-231)
سرطان القولون والمستقيم (HT-29، HCT-116)
سرطان الخلايا الكبدية
سرطان البروستاتا
سرطان غدي البنكرياس
سرطان الدم (HL-60، K562)
إنها تُحفّز موت الخلايا المبرمج، وتُقلّل من تكاثرها، وتُثبّط تكوّن الأوعية الدموية، وتُحفّز خلايا الورم على الاستجابة للعلاج الكيميائي والإشعاعي. ويُعدّ كلٌّ من كوكوربيتاسين ب وهـ الأكثر فعاليةً في هذا الصدد
2. تأثيرات مضادة للالتهابات
تمنع الكوكوربيتاسينات إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل TNF-α و IL-6 و IL-1β ، بالإضافة إلى إنزيمات مثل COX-2 و iNOS . وقد أظهرت فعاليتها في نماذج من
التهاب المفصل الروماتويدي
التهاب القولون
التهاب مجرى الهواء
التهاب الجلد (الصدفية)
3. النشاط الوقائي للكبد
في النماذج ما قبل السريرية، تمنع الكوكوربيتاسينات تليف الكبد ، وتخفض مستويات إنزيمي ALT/AST ، وتثبط الضرر التأكسدي في خلايا الكبد. كما أنها تعدل إشارات TGF-β و Smad ، وهما عاملان أساسيان في تطور التليف
4. الاستخدامات المضادة للفيروسات والبكتيريا
تظهر بعض الكوكوربيتاسينات نشاطًا مضادًا للفيروسات ضد التهاب الكبد B ، وفيروس نقص المناعة البشرية ، وفيروس الهربس البسيط ، وذلك في المقام الأول عن طريق التدخل في تكاثر الفيروس أو تعديل الاستجابة المناعية للمضيف
5. تأثيرات مضادة للسمنة ومضادة لمرض السكري
تشير الأدلة التجريبية إلى أن الكوكوربيتاسينات قد تعدل مسارات AMPK ، وتُحسّن حساسية الأنسولين ، وتُثبّط تكوين الخلايا الدهنية . ومع ذلك، فإن سميتها تحد من استخدامها الجهازي في الأمراض الأيضية
6. الحماية العصبية
إنها تثبط الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي. تشمل تطبيقاتها المحتملة السكتة الدماغية ، ومرض الزهايمر ، وإصابات الدماغ الرضحية ، مع أن هذا مجال بحثي ناشئ
المصادر الطبيعية
تتواجد الكوكوربيتاسينات بشكل رئيسي في أعضاء عائلة القرعيات ، ولكن أيضًا في نباتات مختارة من عائلات أخرى
المصادر النباتية الرئيسية
Citrullus colocynthis (التفاح المر): يحتوي على نسبة عالية من الكوكوربيتاسين E و L
اللوف الاسطواني (القرع الاسفنجي): يحتوي على القرعيات د
Trichosanthes cucumerina (قرع الثعبان): Cucurbitacin B و D
إكباليوم إيلاتيريوم (الخيار المتساقط): غني بمادة الكوكوربيتاسين إي
Momordica charantia (البطيخ المر): يحتوي على القرعيات B وG وE
بريونيا ألبا وبريونيا ديويكا : مصادر أوروبية
القرع (اليقطين): مستويات منخفضة، معظمها في القشرة والبذور
غالبًا ما ترتبط السمية بالمرارة. فالمرارة الشديدة في القرعيات المزروعة تحت ظروف الإجهاد (الحرارة، الجفاف، التهجين) قد تشير إلى ارتفاع محتوى الكوكوربيتاسين واحتمالية السمية
الجرعة والتركيبات والاستخدام السريري
لا توجد جرعة معتمدة رسميًا للكوكوربيتاسينات، إذ تُستخدم أساسًا في الدراسات ما قبل السريرية . ومع ذلك، تشمل الممارسات الشائعة ما يلي
مستخلصات موحدة للكوكوربيتاسين B أو E في جرعات من النانوجرام إلى المليجرام
مستحضرات موضعية مضادة للالتهابات وتطبيقات الجلد
يتم استخدام الطرق الفموية عن طريق الحقن أو التغليف في الدراسات على الحيوانات
لم تتم الموافقة حتى الآن على أي مركب من مركبات الكوكوربيتاسين للاستخدام السريري لدى البشر ، على الرغم من أن العديد منها تخضع للتطوير قبل السريري والتجارب البحثية لعلم الأورام
السلامة والسمية وموانع الاستعمال
على الرغم من فعاليتها، فإن نطاقها العلاجي ضيق ، وقدرة سمية عالية . تشمل الآثار السامة الشائعة ما يلي
تهيج شديد في الجهاز الهضمي (غثيان، قيء، إسهال)
سمية الكبد (ارتفاع إنزيمات الكبد، نخر)
سمية الكلى
الخمول وانخفاض حرارة الجسم في النماذج الحيوانية
الموت بجرعات عالية
تم الإبلاغ عن التسمم بالكوكوربيتاسين لدى البشر بسبب
تناول الخيار أو القرع المر للغاية
استخدام العلاجات العشبية بتركيزات غير خاضعة للرقابة
موانع الاستعمال
الحمل والرضاعة
أمراض الكبد أو الكلى
الأطفال وكبار السن
الاستخدام المتزامن مع الأدوية السامة للخلايا (بسبب السمية التآزرية)
المصلحة الصناعية والصيدلانية
الاستخدام الزراعي : مبيد طبيعي ومضاد للحشرات
البحث الطبي الحيوي : مثبطات STAT3 للأورام المقاومة للأدوية
التطوير الصيدلاني : أساس للمشتقات شبه الاصطناعية ذات السلامة المعززة
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق