وصف
الكومارين فئة كبيرة من المركبات العضوية العطرية الطبيعية، مشتقة من هياكل البنزوبيرون ، وتتميز بحلقة لاكتون مندمجة مع حلقة بنزين
يُعرف هيكلها الأساسي باسم 1،2-بنزوبيرون (كرومين-2-ون)
توجد الكومارين في مجموعة واسعة من أنواع النباتات، حيث تعمل غالبًا كمركبات فيتوأليكسين ، أو جزيئات دفاعية، أو منظمات نمو، أو عوامل منتجة للرائحة
على الرغم من شهرتها برائحتها الزكية (لا سيما في حبوب التونكا والبرسيم الحلو)، إلا أن الكومارين حظيت باهتمام علمي كبير لخصائصها المضادة للتخثر ، والمضادة للالتهابات ، والمضادة للسرطان ، والمضادة للميكروبات ، والموسعة للأوعية الدموية
في العلوم الصيدلانية والغذائية، تحتل الكومارينات مكانة فريدة
تُعد العديد من مشتقاتها الاصطناعية، مثل الوارفارين ، من بين مضادات التخثر الفموية الأكثر شيوعًا عالميًا. في الوقت نفسه، لا تزال العديد من الكومارينات الطبيعية قيد الدراسة أو الاستخدام السريري لفوائدها العلاجية
تصنيف الكومارين
الكومارينات متنوعة كيميائيًا، وتُصنف إلى عدة فئات فرعية بناءً على أنماط استبدالها وبنيتها الحلقية. تشمل الأنواع الرئيسية ما يلي
1. الكومارين البسيط
تحتوي على بدائل هيدروكسيل أو ميثوكسي أو ألكيل على حلقة الكومارين الأساسية
أمثلة: أومبيليفيرون، سكوبوليتين
2. فورانوكومارين
تحتوي على حلقة فوران ملتحمة مع نواة الكومارين
الأنواع الفرعية
الفورانوكومارين الخطي
(على سبيل المثال، السورالين)
الفورانوكومارينات الزاوية
(على سبيل المثال، أنجليسين)
3. بيرانوكومارين
يحتوي على حلقة بيران ملتحمة مع نواة الكومارين
توجد غالبًا في أنواع الحمضيات ونباتات الفصيلة الخيمية
4. البنزوكومارين (النيوفلافونويدات)
يتضمن الاستبدال وضعًا مختلفًا على حلقة البنزين
مثال: كالوفيليوليد
5. ثنائي الكومارين
ثنائيات جزيئات الكومارين ذات الروابط المختلفة
نادرة، ولكنها قوية بيولوجيًا
6. المشتقات الاصطناعية
تشمل الأدوية الطبية مثل الوارفارين، والأسينوكومارول، والديكومارول
آليات العمل
1. النشاط المضاد للتخثر
الآلية الأبرز هي من خلال مُضادات فيتامين ك ، والتي تُلاحظ بشكل رئيسي في مشتقات اصطناعية مثل الوارفارين والديكومارول. تُثبّط هذه المركبات إنزيم اختزال إيبوكسيد فيتامين ك (VKORC1) ، وهو إنزيم أساسي لتنشيط عوامل التخثر II وVII وIX وX. هذا يُعطّل عملية تخثر الدم الطبيعية، مما يُقلل من خطر الإصابة بالجلطات
2. تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة
تُثبِّط الكومارينات الطبيعية إنزيماتٍ رئيسيةً مثل السيكلوأوكسجيناز (COX-2) والليبوكسيجيناز (LOX) ، مما يُقلِّل من تخليق البروستاجلاندينات والليوكوترينات. كما أنها تُزيل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتُعزِّز إنتاج إنزيمات مضادات الأكسدة الذاتية (مثل الكاتالاز، والغلوتاثيون بيروكسيديز)، وتُخفِّض إنتاج أكسيد النيتريك عبر تثبيط iNOS
3. تأثير مضاد للميكروبات
تُعطّل الكومارينات جدران الخلايا الميكروبية، وتتداخل مع تكاثر الحمض النووي، وتُثبّط مضخات التدفق في البكتيريا والفطريات. ترتبط بعض الفورانوكومارينات بالأحماض النووية عند تنشيطها بالأشعة فوق البنفسجية، مُنتجةً تأثيرات مُبيدة للبكتيريا والفطريات (سمية ضوئية)
4. نشاط مضاد للسرطان
تُحفّز الكومارينات موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية عن طريق تنشيط الكاسبيزات، وتثبيط الإشارات المُسرطنة (مثل PI3K/Akt، وMAPK)، وإيقاف دورة الخلية عند نقاط تفتيش مُختلفة (G0/G1، وG2/M). كما تُثبّط الكومارينات تكوّن الأوعية الدموية والنقائل عن طريق استهداف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وبروتينات المايلين متعدد النوى (MMPs)، وعوامل نمو أخرى
5. توسع الأوعية الدموية والتأثيرات اللمفاوية
تُحفّز الكومارينات تحلل البروتينات خارج الخلايا ورواسب الفيبرين في الجهاز اللمفاوي بوساطة الخلايا البلعمية، مما يُعزز تصريفها. وتُستغل هذه الآلية في علاج الوذمة اللمفية والقصور الوريدي المزمن
6. تأثيرات وقائية للكبد والأعصاب
إنها تقلل من التهاب الكبد، وتمنع بيروكسيد الدهون، وتعدل مسارات الناقل العصبي، مما يجعلها مفيدة في أمراض الكبد والحالات العصبية التنكسية
الحركية الدوائية
امتصاص
عادةً ما تُمتص الكومارينات جيدًا من الجهاز الهضمي. ويختلف التوافر الحيوي باختلاف التركيب الكيميائي والتركيبة (المشتقات المحبة للدهون تُمتص بشكل أفضل)
توزيع
تنتشر الكومارينات المحبة للدهون على نطاق واسع في أنسجة الجسم. تتراكم في الأنسجة الدهنية والكبد والدماغ. غالبًا ما ترتبط مشتقات الكومارين ببروتينات البلازما مثل الألبومين
الاسْتِقْلاب
يتم استقلابه بشكل أساسي في الكبد عن طريق إنزيمات السيتوكروم P450 (وخاصة CYP2A6 وCYP3A4)
خضعت للهيدروكسيل، وإزالة الميثيل، والاقتران (الجلوكورونيد أو الكبريتات)
قد تحتفظ المستقلبات بالنشاط البيولوجي
الإقصاء
يُطرح بشكل رئيسي في البول على شكل نواتج أيضية مترافقة. يختلف عمر النصف
الكومارين الطبيعي: قصير (1-2 ساعة)
اصطناعي (على سبيل المثال، الوارفارين): أطول (36-72 ساعة اعتمادًا على المتماكب الفراغي)
التطبيقات العلاجية
1. العلاج بمضادات التخثر
يستخدم الوارفارين ، والديكومارول ، والأسينوكومارول في
رجفان أذيني
الانصمام الخثاري الوريدي
الانسداد الرئوي
صمامات القلب الميكانيكية
يتطلب مراقبة INR بسبب المؤشر العلاجي الضيق والتفاعلات الدوائية
2. القصور الوريدي المزمن والوذمة اللمفية
تعمل الأدوية المعتمدة على الكومارين (على سبيل المثال، α-benzopyrone) على تقليل الوذمة عن طريق تعزيز تحلل البروتين في الفيبرين الخلالي وتقليل نفاذية الشعيرات الدموية
يستخدم في أوروبا لعلاج اضطرابات الجهاز اللمفاوي والوذمة اللمفية بعد استئصال الثدي
3. العلاج المساعد للسرطان
يمنع تكاثر الورم، ويعزز موت الخلايا المبرمج، ويقمع النقائل
يستخدم كعامل بحثي أو داعم في حالات سرطان الثدي والبروستات والقولون وسرطان الدم
4. حماية الكبد
يعمل سكوبوليتين وأومبيليفيرون وإسكوليتين على تقليل الالتهاب والتليف الكبدي في نماذج أمراض الكبد
التطبيق المحتمل في مرض الكبد الدهني غير الكحولي، وأمراض الكبد الكحولية، والسمية الكبدية الناجمة عن المخدرات
5. الاستخدامات المضادة للبكتيريا والفطريات
تم اختبار أومبيليفيرون وفورانوكومارين ضد بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري ، والمكورات العنقودية الذهبية ، والمبيضة البيضاء
تظهر التركيبات الموضعية نتائج واعدة في علاج التهابات الجلد والأمراض الجلدية
6. اضطرابات الجلد والعلاج بالضوء
يستخدم السورالين في علاج الأشعة فوق البنفسجية UVA (السورالين + الأشعة فوق البنفسجية UVA) لـ
صدفية
البهاق
التهاب الجلد التأتبي
يتطلب حماية صارمة من أشعة الشمس بسبب احتمالية تسببه في السرطان
7. الوقاية من الأمراض العصبية التنكسية
قد تعمل الكومارين على تعديل أنظمة الناقلات العصبية (GABAergic، والدوبامينية) وتقليل الالتهاب العصبي
تمت دراستها لمعرفة إمكاناتها في علاج مرض الزهايمر وباركنسون
المصادر الطبيعية
توجد الكومارين في أكثر من 800 نوع من النباتات ، عبر عائلات مثل الخيمية، والسذابية، والبقولية، والنجمية
مصادر غنية
حبوب التونكا (ديبتركس أودوراتا)
البرسيم الحلو (Melilotus spp.)
القرفة (Cinnamomum cassia)
الكرفس والبقدونس والكزبرة
قشور الحمضيات (خاصة الجريب فروت والبرغموت)
حشيشة الملاك، البابونج، عشبة الحبق
كستناء الحصان
(Aesculus hippocastanum)
- مستخلصات غنية بالإسكين والكومارين
يختلف محتوى الكومارين باختلاف عمليات التجفيف والتخزين والاستخلاص. قد يؤدي الإفراط في تناول النباتات الغنية بالكومارين إلى تسمم الكبد، وخاصةً لدى الأشخاص الحساسين
الجرعة والصيغ
المستخلصات الطبيعية
يتم توحيدها عادة لمركبات الكومارين المحددة (على سبيل المثال، إسكوليتين، سكوبوليتين)
يستخدم في كبسولات، أو أقراص، أو صبغات ، أو مواد هلامية موضعية
النطاق الشائع للجرعة: 50-500 ملغ/يوم ، اعتمادًا على الغرض وقوة المستخلص
مضادات التخثر الصيدلانية
الوارفارين : 1-10 ملغ/يوم (يتم تحديد الجرعة بناءً على مراقبة INR)
يتطلب تعديلات الجرعة حسب حالة المريض
الاستخدام الموضعي
كريمات أو مواد هلامية تحتوي على 1-5% من مشتقات الكومارين لعلاج الدوالي والكدمات
اعتبارات السلامة والسموم والتنظيم
الكومارين الطبيعي
آمنة في الكميات الغذائية ولكنها سامة للكبد في حالة زيادة كمياتها
يمكن أن يتجاوز الكومارين الموجود في القرفة
(C. cassia) الجرعة اليومية المقبولة (ADI) إذا تم استخدامه بكميات كبيرة
حددت هيئة سلامة الأغذية الأوروبية (EFSA) الجرعة اليومية المقبولة بـ 0.1 ملغم/كغم/يوم للكومارين
المشتقات الاصطناعية
يتطلب الوارفارين مراقبة دقيقة بسبب
خطر النزيف
التفاعلات بين الأدوية والأدوية والأدوية والأطعمة (على سبيل المثال، مع الأطعمة الغنية بفيتامين ك)
تعدد الأشكال الجينية المؤثرة على استقلاب CYP2C9
موانع الاستعمال
الحمل : إمكانية حدوث تشوهات خلقية
خلل وظائف الكبد : يزيد من خطر الإصابة بالتسمم الكبدي
اضطرابات النزيف أو الجراحة الأخيرة : تجنب استخدام مضادات التخثر
التطبيقات في الصناعة ومستحضرات التجميل
العطور والنكهة : رائحة تشبه حبوب التونكا تستخدم في الصابون والكريمات والتبغ والعطور
مادة مضافة للغذاء : محظورة في بعض الولايات القضائية بسبب سميتها للكبد (على سبيل المثال، الكومارين الموجود في حبوب التونكا)
الزراعة : تستخدم كمضادات للآفات ومضادات للفطريات في طلاء البذور
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق