التعريف والتصنيف الكيميائي
النفثوكينونات فئة من المركبات العضوية المشتقة من النفثالين ، وهو هيدروكربون عطري مندمج ذو حلقتين
تتميز بنيويا بجزيء الكينون ، الذي يقع عادةً في الموضعين 1,4 (1,4-نفثوكينون) أو 1,2 (1,2-نفثوكينون) على نواة النفثالين
صيغتها الجزيئية تتبع عمومًا C₁₀H₆O₂ ، إلا أن الاستبدالات في نواة الكينون - مثل السلاسل الجانبية من الهيدروكسيل والميثيل والإيزوبرينويد - تُنتج مجموعة واسعة من المشتقات الطبيعية والصناعية
تمتلك النفثوكينونات نظام باي-إلكترون مترافق ، مما يجعلها نشطة في الأكسدة والاختزال وشديدة التفاعل مع النوكليوفيلات البيولوجية
تُعزز هذه الخاصية خصائصها السامة للخلايا، والمضادة للميكروبات، والمضادة للأورام
ونظرًا لنشاطها الحيوي الواسع، لفتت النفثوكينونات الانتباه في علم الأدوية، وعلم الأورام، وكيمياء المنتجات الطبيعية
أنواع النفثوكينونات
يتنوع هيكل النفثوكينون الأساسي إلى عدة فئات فرعية تبعًا لنمط الأكسدة والاستبدال. تشمل الأنواع الشائعة ما يلي
1،4-نفثوكوينونات (بارا) : النوع الأكثر وفرة والأهم بيولوجيًا
أمثلة: لوسون ، بلومباجين ، جوغلون ، ميناديون (فيتامين ك₃)
1،2- نفثوكوينونات (أورثو) : أقل شيوعًا؛ وترتبط بتفاعلية أعلى
أمثلة: 2-ميثيل-1،2-نفثوكينون
مشتقات النفثوكينون
هيدروكسي نفثوكينونات : على سبيل المثال، لوسون (2-هيدروكسي-1،4-نفثوكينون)
النفثوكينونات المؤلكلة : على سبيل المثال، ميناديون
النفثوكينونات المسبقة : على سبيل المثال، لاباكول
النفثوكينونات المندمجة غير المتجانسة : على سبيل المثال، شيكونين ، بيتا لاباتشون
المصادر الطبيعية
تُوجد النفثوكوينونات على نطاق واسع في الطبيعة، وخاصةً في بعض النباتات والفطريات والأشنات والبكتيريا. تشمل المصادر النباتية والميكروبية الرئيسية ما يلي
عائلة Plumbaginaceae : Plumbago zeylanica و Drosera spp
تنتج plumbagin
عائلة الجوجلانديس : تنتج أشجار الجوز الجوجلانسيس ( الجوجلان الملكي )
عائلة Bignoniaceae : Tabebuia avellanedae (pau d'arco) تنتج اللاباكول
عائلة البوراجيناسيات : ينتج نبات الليثوسبيرموم إريثروريزون شيكونين
النباتات المنتجة للوسون : تحتوي الحناء على لوسون
Aspergillus و Penicillium spp. : بعض الفطريات تصنع النفثوكينونات مثل النفثازارين
بالإضافة إلى ذلك، فإن فيتامين K₁ (فيلوكوينون) وفيتامين K₂ (ميناكينونات) عبارة عن مشتقات نفثوكينون إيزوبرينيلية ضرورية لتخثر الدم واستقلاب العظام
آلية العمل
ينشأ النشاط البيولوجي للنفثوكينونات في المقام الأول من دورة الأكسدة والاختزال ، وخصائصها المحبة للإلكترونات ، وقدراتها على تثبيط الإنزيم
1. دورة الأكسدة والاختزال وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية
تخضع النفثوكينونات لدورة أكسدة واختزال عبر إنزيمي NAD(P)H : كينون أوكسيدوريدوكتاز (NQO1) واختزال السيتوكروم P450 ، مما يُنتج جذورًا شبه كينونية . تتفاعل هذه الجذور مع الأكسجين لتكوين أنيون فائق الأكسيد (O⁻₂) وأنواع أكسجين تفاعلية أخرى (ROS) ، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي، وبيروكسيد الدهون، وتلف الحمض النووي
2. الألكلة المُحبة للإلكترونات للبروتينات والحمض النووي (DNA)
تُشكّل كربونيلات الكينون المُحبة للإلكترونات نواتج إضافة تساهمية مع بقايا الأحماض الأمينية المُحبة للنواة (مثل السيستين واللايسين) في الإنزيمات والبروتينات الهيكلية. يُغيّر هذا وظيفة البروتين ويُحفّز موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية
3. تثبيط توبوإيزوميراز
تعمل بعض النفثوكوينونات
(على سبيل المثال، β-lapachone) على تثبيط توبوإيزوميراز الحمض النووي I وII ، مما يؤدي إلى تعطيل تكرار الحمض النووي وإصلاحه، وخاصة في الخلايا التي تنقسم بسرعة
4. تعطيل الميتوكوندريا
فهي تعمل على إضعاف نقل الإلكترون في الميتوكوندريا ، وفك الارتباط بين الفسفرة التأكسدية، وتقليل تكوين ATP - وهي آلية أخرى تساهم في السمية الخلوية
5. تعديل المناعة والنشاط المضاد للالتهابات
بعض المشتقات تمنع تنشيط NF-κB ، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال، TNF-α، IL-1β)، ومسارات السيكلوأوكسجيناز (COX)
6. النشاط المضاد للبكتيريا عن طريق تعطيل الغشاء
فهي تتداخل مع الأغشية البكتيرية، مما يؤدي إلى تعطيل النفاذية والسلامة
الاستخدامات الدوائية والعلاجية
1. تطبيقات مضادات الميكروبات
العدوى البكتيرية : فعالة ضد المكورات العنقودية الذهبية ، الإشريكية القولونية ، الزائفة الزنجارية ، المتفطرة السلية
مضاد للفطريات : يثبط فطريات المبيضات والرشاشية من خلال تفاعل أنواع الأكسجين التفاعلية والغشاء
مضاد للفيروسات : يظهر نشاطًا ضد إنتيغريز فيروس نقص المناعة البشرية 1 والنسخ العكسي
2. خصائص مضادة للسرطان
أظهر بلومباجين وبيتا لاباتشون سمية خلوية في سرطان الدم وسرطان الثدي وسرطان البروستاتا وسرطان القولون عن طريق موت الخلايا المبرمج وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية
يثبط شيكونين تكوين الأوعية الدموية والنقائل عن طريق تعديل VEGF و MMPs
يتم دراسة البعض منها لاستهداف الورم المعتمد على NQO1 (يستغل β-lapachone الإفراط في التعبير عن NQO1 في الخلايا السرطانية)
3. عمل مضاد للطفيليات
لقد أثبت لاباكول والمركبات ذات الصلة فعاليتها ضد المتصورة المنجلية (الملاريا)، والتريبانوزوما الكروزية (مرض شاغاس)، والليشمانيا
4. مضاد للالتهابات وشفاء الجروح
يتم استخدام لوسون وشيكونين في تركيبات الأمراض الجلدية للحروق والقرحة والأكزيما بسبب خصائصها المضادة للالتهابات ومضادة للميكروبات
5. مرقئ وغذائي
الميناديون (فيتامين K₃) هو مادة أولية اصطناعية لأشكال نشطة بيولوجيًا من فيتامين K، ويستخدم لمنع النزيف عند الأطفال حديثي الولادة وفي الحالات التي تعاني من نقص الفيتامينات
6. الاستخدامات الموضعية وطب الأسنان
تُستخدم بعض النافثوكوينونات، مثل الجوغلون والبلومباجين، في الطب التقليدي لعلاج قرح الفم ، والتهابات اللثة ، وكمواد ملونة في التطبيقات التجميلية
الجرعة والإدارة
لا توجد جرعات علاجية متفق عليها عالميًا لمعظم النفثوكينونات الطبيعية نظرًا لقلة التجارب السريرية واسعة النطاق. ومع ذلك، تشمل النطاقات التجريبية أو التقليدية ما يلي
ميناديون (فيتامين K₃) : 2-10 ملغ/يوم عن طريق الفم في حالات النقص (لا يستخدم بشكل روتيني بسبب خطر السمية)
مستخلصات الحناء المعتمدة على لوسون : يتم تطبيقها موضعيًا بتركيزات تصل إلى 10%
بلومباجين وبيتا لاباتشون : عوامل مضادة للسرطان قيد البحث تستخدم في الدراسات السريرية الأولية بجرعة 1-10 مجم/كجم (نماذج حيوانية)؛ التجارب البشرية جارية
لا تتم الموافقة على معظم المشتقات الطبيعية للاستخدام الداخلي ويتم إعطاؤها موضعيًا أو كعوامل تجريبية في إعدادات خاضعة للرقابة
موانع الاستعمال
لا ينبغي استخدام النفثوكوينونات ومشتقاتها في الحالات التالية
الحمل والرضاعة : خطر التشوهات الخلقية والسمية الجنينية (على سبيل المثال، يُمنع استخدام بلومباجين أثناء الحمل)
ضعف شديد في وظائف الكبد أو الكلى : قد يؤدي تراكم الكينون إلى حدوث سمية للأعضاء
نقص G6PD : قد يؤدي ارتفاع القدرة التأكسدية إلى انحلال الدم
اضطرابات النزيف : قد تتداخل بعض الكينونات مع عملية التخثر أو تزيد من نشاط الوارفارين
فرط الحساسية المعروف : خطر الإصابة بالتهاب الجلد وردود الفعل التحسسية من التركيبات الموضعية
تأثيرات جانبية
اعتمادًا على الطريق والمركب، قد تشمل التأثيرات الضارة ما يلي
الاستخدام الموضعي
التهاب الجلد ، تفاعلات الجلد التحسسية ، حساسية الضوء (لوسون، جوغلون)
تصبغ الجلد (لوسون في الحناء)
التعرض عن طريق الفم/الجهازية (معظمها من المشتقات الاصطناعية)
اضطرابات الجهاز الهضمي : الغثيان والقيء وألم البطن
السمية الكبدية : يمكن أن يسبب الميناديون بجرعات عالية تلف الكبد
سمية الكلى
ميثيموغلوبينية الدم : من الإجهاد التأكسدي
انحلال الدم : خاصة في الأفراد الذين يعانون من نقص G6PD
السمية العصبية : الصداع، الارتباك مع جرعة عالية من الميناديون
احتياطات
تجنب الاستخدام الموضعي للمنتجات التي تحتوي على النافثوكوينون لفترة طويلة لمنع التحسس
لا تتناول مصادر نباتية خام (مثل قشور الجوز وأوراق الحناء) بكميات طبية بسبب السمية الجهازية غير المعروفة
مراقبة وظائف الكبد والكلى في المرضى المعرضين للنفثوكينونات الجهازية
تأكد من التعريف النباتي الصحيح عند استخدام المستحضرات العشبية التي تحتوي على الكينونات
ينبغي توخي الحذر بشكل خاص عند استخدام الدواء للأطفال وكبار السن والأفراد الذين يعانون من ضعف المناعة، حيث قد تختلف ملفات تعريف التمثيل الغذائي والسمية
تفاعلات الأدوية
مضادات التخثر (على سبيل المثال، الوارفارين) : يمكن أن يعمل الميناديون على تثبيط الوارفارين ويقلل من فعاليته
ركائز CYP450 : قد تعمل بعض النفثوكينونات على تثبيط CYP1A1، وCYP3A4، وCYP2B6، مما يؤدي إلى تغيير عملية التمثيل الغذائي للأدوية التي يتم تناولها بشكل مشترك
مضادات الالتهاب غير الستيرويدية والكورتيكوستيرويدات : تزيد من خطر النزيف في الجهاز الهضمي إذا تم تناولها مع نظائر فيتامين ك
مضادات الأكسدة (على سبيل المثال، فيتامين C أو E) : قد تعمل على مواجهة آليات الأكسدة المطلوبة للنشاط المضاد للسرطان
العوامل العلاجية الكيميائية : التأثيرات التآزرية أو المضادة المحتملة اعتمادًا على الآلية؛ البيانات السريرية المطلوبة للمجموعات الفردية
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق